Sindrom dlana i tabana

Palmarski i plantarni sindrom često predstavljaju nuspojave kemoterapije na tijelu. Ove nuspojave popraćene su neugodnim simptomima koji se pojavljuju na nogama i rukama pacijenta. U pravilu je veća vjerojatnost pojave crvenila, teške otekline i bolova u dlanovima ruku i tabanima.

Razlog je jasan. Lijek koji se koristi u kemoterapiji prodire kroz male kapilare na nogama i rukama. U područjima kože koja su podvrgnuta kemoterapijskom sredstvu, tkiva su oštećena. Ponekad se slični simptomi javljaju na laktovima, na koljenima.

Što uzrokuju sindrom ruku i nogu

Razumijevanje uzroka takvog sindroma vrijedno je detaljnije proučiti provokatore tvari. Dešava se da je nemoguće izliječiti određene bolesti na uobičajeni način, lijekovi se koriste osobama koje su destruktivne za klice koje su uzrokovale bolest i za organizam u cjelini. U opisanom slučaju potreban je dugi oporavak, nakon čega osoba stječe priliku da se vrati u normalan život.

Lijekovi mogu izazvati palmarni i plantarni sindrom:

Najčešće se koriste popisani lijekovi. U pravilu, nakon lijeka, pacijent doživljava nuspojave.

Simptomi sindroma ruku i nogu

Razlikovanje palmarnog i plantarnog sindroma s različitom bolešću, prije svega je potrebno pratiti glavne simptome koji prate bolest:

1. Na dlanovima i tabanima crvenila kože, više nalik na opekline od sunca.
2. Razvija se edem gornjih i donjih ekstremiteta.
3. Na mjestima gdje bi lijek mogao doseći površinu, javlja se snažan peckanje, trnci.
4. Povećava osjetljivost ruku i nogu.
5. Pojavljuju se male bubuljice i stalno počinju svrbjeti.

Ako je bolest prošla na tešku razinu, sindrom daje dodatne simptome:

• Jake pukotine i ljuštenje kože u rukama i nogama.
• Mjehurići se pojavljuju na koži, postupno pretvarajući se u čireve.
• Postoji jaka, povlačna bol.
• Osoba nije u stanju slobodno izvoditi jednostavne pokrete rukama, hodati.

Potrebno je dodatno liječenje kako bi se ispravili simptomi. Vi svakako trebali konzultirati liječnika kemoterapije. Liječnik ima pravo smanjiti dozu izloženosti kemoterapiji ili na drugi način rasporediti raspored kemoterapije. Ako simptomi nastave mučiti pacijenta, nastavlja se samo u složenom obliku, preporučuje se da se neko vrijeme zaustavi tijek kemoterapije.

Liječenje sindroma dlana-tabana

Nemojte paničariti. Palmarski i plantarni sindrom uspješno se liječi ako se na vrijeme obrati pažnja na bolest. U pravilu, liječnici na temelju testova i kontraindikacije za pacijenta propisuju lijekove:

1. Nanesite kortikosteroidi na kožu kako biste smanjili upalni proces.
2. Pokušajte ne ispuštati lijek iz kapilara, preporučuje se uporaba dimetil sulfoksida.

Takvo liječenje propisuje isključivo liječnik, ne preporuča se koristiti ga sam, eliminirajući mogućnost izazivanja komplikacija.

Prevencija sindroma ruku i nogu

Palmarnim i plantarnim sindromom se može kontrolirati, mnogi liječnici preporučuju posebnu profilaksu za suzbijanje bolesti i smanjivanje simptoma. Pomažući sebi, morate koristiti jednostavne preporuke:

1. Liječenje je lakše ako izbjegavate prekomjerno izlaganje rukama tople vode tijekom pranja posuđa ili kupanja.
2. Tuš ili kadu treba koristiti s hladnom vodom, povećavajući cirkulaciju krvi i smanjujući pojavu simptoma.
3. Zabranjeno je posjećivati ​​saune, dugo vremena biti na suncu. Čak i sjedenje u blizini prozora gdje sunčeva svjetlost dolazi može imati negativan utjecaj na ljudsko zdravlje.

Osim toga, koriste se dokazane metode profilakse:

• Liječnici dopuštaju uporabu posebne hladnoće za ruke i noge, dopušteno je koristiti pakete s ledom. U to je vrijeme hladno djelovalo na bolne točke. Preporučljivo je izbjegavati kontakt s ledom na koži koji nije izložen kemoterapeutskom sredstvu.
• Kada osoba leži, moguće je podići noge i ruke.
• Nakon tuširanja, zahvaćena koža se ne smije trljati ručnikom, pokreti se izvode štedljivo, pokušati nježno navlažiti kožu od vode.

Ako pažljivo slijedite gore navedene preporuke, moći ćete izbjeći zdravstvene probleme. Dovoljno je držati kožu nogu i ruku vlažnom, teško razdoblje kemoterapije će proći, osoba će se vratiti normalnom načinu života.

Liječenje folk-lijekova sindromom ruku i nogu

Tretman se provodi uz pomoć lijekova ili krema, često korištenih narodnih lijekova. Na primjer, na temelju ljekovitog bilja pripremiti juhe, smanjenje simptoma. Preporučuje se korištenje kore od hrasta, lišća eukaliptusa i pšenice. Možete pripremiti posebne kreme, uključujući i određene sastojke.

Drevne narodne metode temelje se na omekšavanju kože i pomoći mrtvim stanicama da se bolje oljušte. Na primjer, u slučaju pojave sindroma ruke i stopala, preporuča se nametanje pulpe aloe na bolne točke. Kompresija se preporuča noću, a na zahvaćena područja nanosi se zavoj. Zavoj ne mora biti zategnut, samo podržava aloe na nogama i rukama.

Liječenje palm-plantarnog sindroma provodi se pomoću pilinga luk i jabučnog octa, važno je konzultirati liječnika, izbjegavajući komplikacije. Čaša ljuske napunjena je jabučnim octom, infuzijom dva tjedna, a zatim u obliku obloga preporučuje se nanošenje vlažnog ubrusa na bolne točke.

Prepoznata metoda liječenja je uporaba propolisa. Proizvod se zdrobi, napravi kolač i stavi na mjesto gdje se nalaze mrtve stanice. Komprimirati se preporuča držati za pola sata, onda noge i ruke se operu s hladnom vodom, ne možete obrisati bolne točke s ručnikom, trebali biste dati priliku da se osuši. Ne možete početi liječenje uz korištenje raznih ulja, začepljenje pore. Neće se dati pozitivan rezultat omekšavanja ulja, može se pogoršati opće stanje bolesnika.

Zapamtite, ne možete ostaviti bolest bez pozornosti. Sigurno će biti komplikacija. Liječenje se mora uskladiti s liječnikom kako bi se spriječile nepopravljive pogreške. Nepravilna uporaba određenih proizvoda može dovesti do bolesti ruku, stopala i tijela. Budite oprezni.

Liječenje sindroma palmarnog tabana

Kada je kemoterapija tako neugodna stvar, kao što je palmarsko-plantarni sindrom.

Želim podijeliti iskustvo "komunikacije" i borbe protiv ove prljavštine.

Jedan od načina borbe je pravi izbor cipela.

1. Širina cipele ne smije biti manja od širine stopala.
3. Glasnoću treba podesiti uz pomoć vezica ili "čičak".
4. U obućama je poželjan dodatni volumen za mogućnost ugradnje silikonske tabanice. Nakon duge potrage pronašla sam nemetalne cipele, ne baš lijepe (i ne baš jeftine), ali s debelim ulošcima s puno dupera. Izvadio sam svoje uložke i stavio ih u silikone (za detalje pogledajte dolje).
5. Kupite cipele po mogućnosti u poslijepodnevnim satima - do tog vremena nadut i možete preciznije odrediti veličinu. Ja biram cipele veličine 1-2 veće od moje.
6. Bolje je kupiti obuću, mekanu, široku, prikladnu i dobro sjedeći na nozi, od prirodnih materijala. Ne smije uzrokovati nelagodu tijekom prvog postavljanja, stopalo se ne smije učvrstiti.
7. Ako je osjetljivost smanjena, bolje je upotrijebiti otisak stopala za montažu (za to, stavite nogu na komad debelog papira ili kartona, izrežite ga i izrežite otisak). Takav đon mora biti umetnut u cipele - ako se savije preko rubova, cipele će se slomiti.
8. Nikada ne morate nositi cipele bez čarapa.
9. I evo što vam je potrebno: pljuvati na ljepotu i sliku. Ja radim na uredu koji secira u mekanim papučama od samta. Uz strogo odijelo. Ništa za to. Svugdje navikli.

Liječnici preporučuju silikonske uloške za prevenciju i liječenje plosnatog stopala, sindrom dijabetičkog stopala početnog stupnja, psorijazu, dermatitis, ekcem, reumatoidni artritis, potpeticu pete, u razdoblju rehabilitacije nakon ozljeda, pukotina i suhe kože stopala. Za borbu protiv sindroma dlana-tabana oni su isti. (I ja sam to otkrio).
Silikonski ulošci prodaju se u ljekarnama ili ortopedskim prodavaonicama.

Preporuča se svakodnevno pranje silikonskih uložaka u toploj vodi pomoću male količine sapuna. Ni u kom slučaju ne smije biti dopušten kontakt s klorinom. Nakon pranja, silikonski ulošci treba navlažiti mekom krpom i osušiti bez uporabe grijaćih uređaja, izbjegavajući izravnu sunčevu svjetlost. Prije daljnje upotrebe, poželjno je obraditi uložak s običnim prahom.

Iskreno, Alexis

nakon 40 minuta
Ljudi na Internetu pišu:
“Ne znam tko / kako se manifestira, ovo mi je prvi put, ali tjedan dana nakon prvih manifestacija nisam mogao normalno hodati. Vizualno se ništa ne događa, već osjećaj da na nogama postoji koža ili takve kurje oči da nije moguće zakoračiti. Sada na liječenje: uzimamo Vinyline, pamučne jastučiće, polietilen i zavoj. Gusto nanesite na pamučne jastučiće i nanesite na sva bolna mjesta. Zatim, zatvorite sve to s plastičnom, a zatim zamotajte s zavoj, kako ne bi pasti.
Radim to noću, a ujutro samo skidam zavoj i stavljam čarape na posao. Nakon 2 dana noge su mi prestale boljeti. "
Također pišu: „Vrlo je teško spriječiti ovaj sindrom dlana i stopala; vjeruje se da je njegov stupanj smanjen, ako držite ruke i noge na hladnoći i izbjegavate trenje - u slučaju nogu, pa čak i zimi, to zvuči, blago rečeno, nerealno. Možete ga ublažiti nanošenjem leda na crvena mjesta (nekoliko puta dnevno 15-20 minuta). Vitamin B6 (oralni) i glukokortikoidi (lokalno) koriste se iz lijekova - posavjetujte se s kemoterapeutom.

Sada iz mog iskustva. Dugo je sjedio na prednizonu (kako je propisao liječnik). Sada sam odlučio polako se riješiti toga, ponovno na preporuku liječnika, a zatim "tretiramo jednu stvar i osakaćujemo drugu." Kontinuirano piti neuromultivitis i neuromidin. (Obje su propisane od strane liječnika, ali s neuromidinom klevetam: trebate ga piti na tečajevima, s pauzama). JEDNOSTAVAN SAVJET ZA OVE LIJEKOVE NE UZIMAJTE BEZ DESTINACIJE LIJEČNIKA! Ali možete (i trebate) pitati liječnika o njima.
U jednokratnom postupku za stopala, koristio sam kremu za lidokain EMLA.
Noću, stopalima stopala (posebno pete) razmazujem kremom s liječnikom uree, na vrh stavljam pamučne čarape. To nije ono što su koristile pukotine.
Redovito uklanjam kamenje na nogama.
Ruke na noćnu mrlju od kreme Spermaceti. Sadrži lanolin, maslinovo ulje i pčelinji vosak. Ono što je zanimljivo - u skupim uvezenim kremama naći ćete lanolin hren. A ova krema, proizvedena u dobroj staroj tvornici kozmetike Neva, sadrži ovaj ljekoviti vosak, dobiven kuhanjem vune ovaca (bebebe, što je najvjerojatnije prljavština u najčišćem obliku). U trgovinama se ova krema ne može kupiti zbog svoje jeftinosti (nije profitabilno za trgovinu). Kupujem na ulici s tetama iz pladnjeva. Razmazane ruke stavljam pamučne rukavice na noć.
Po savjetu liječnika izbjegavam kontakt s vodom. Moja jela samo u gumenim rukavicama. Pokušavam što manje oprati noge. Umjesto toga obrišite ih vlažnim maramicama. Operite ruke prije obroka ne prestaju. Ne mogu ništa sa sobom.

Palmarski i plantarni sindrom: liječenje i je li moguće spriječiti?

Palmarski i plantarni sindrom (LPS) najčešće nastaju zbog nuspojava agresivnih lijekova koji se koriste tijekom liječenja pacijenata oboljelih od raka, i to tijekom kemoterapije. Osim toga, bolest se može razviti s anemijom srpastih stanica ili kao posljedica redovite uporabe lijekova.

Ova kompleksna bolest ima brojne kliničke manifestacije koje prvenstveno utječu na pacijentova stopala i dlanove. Konkretno, u prvim fazama, sindrom dlana-tabana može se manifestirati u obliku otoka dlanova i stopala, povećanja osjetljivosti kože na tim područjima, kao iu obliku osipa i crvenila. U naprednijim stadijima pacijenti primjećuju jake bolove, težinu tijekom hodanja, jake žuljeve, čireve, pukotine, osjećaj težine pri kretanju i snažno ljuštenje kože. Rijetko se bolest pojavljuje i na koži laktova i koljena.

1. Uzroci

Liječenje raka uključuje korištenje vrlo ozbiljnih toksičnih lijekova koji daju različite stupnjeve ozbiljnosti nuspojava. Palmar-plantarni sindrom - to je zbog duljeg korištenja jednog od njih. Konkretno, najtoksičniji lijekovi koji izazivaju pojavu LPS-a su:

• Floksuredin;
• sunitinib;
• Kapecitabin (ili Xeloda);
• sorafenib;
• fluorouracil;
• paklitaksel;
• idarubicin;
• citarabin;
• Liposomalni doksorubicin.

Stvar je u tome da u vrijeme liječenja i primjene ovih lijekova, kemoterapijsko sredstvo počinje curiti kroz tanke kapilare na rukama ili nogama, čime se oštećuje susjedna tkiva i koža u području procjeđivanja.

2. Kako izliječiti sindrom ruke i što znači koristiti?

Kako bi ublažili nuspojave kemoterapije, liječnici propisuju dodatni tretman kako bi se uklonili neugodni simptomi. Vrlo često, u slučaju akutnog palmar-plantarnog sindroma, liječnici unose promjene u liječenje i slabe raspored uvođenja kemoterapeutika, kao i smanjuju dozu. U nekim slučajevima potrebno je čak i privremeno zaustaviti tijek kemoterapije sve dok se stanje kože ne poboljša i akutni simptomi nestanu.

U pravilu, kako bi se spriječio aktivan razvoj sindroma palmarnog tabana, liječnici propisuju paralelno liječenje ove bolesti uz pomoć lijekova. Najčešće liječnici preporučuju:

1. Nanesite na oštećenu kožu kortikosteroidima, koji smanjuju upalu;
2. Uzmite dimetil sulfoksid koji sprječava prodiranje agresivnih kemikalija kroz kapilare;
3. Uzmite vitamin B6, koji pomaže ojačati tijelo i smanjiti simptome.
4. Uzmite lijekove protiv bolova i nanesite hidratantne proizvode na kožu ruku i nogu.

Liječenje se mora odvijati isključivo pod nadzorom liječnika. Kako se ne biste izlagali nepotrebnoj opasnosti i ne bi pogoršali tijek bolesti, ne preporuča se samozapošljavanje.

3. Savjeti za prevenciju i oporavak kože

Postoji nekoliko savjeta i upozorenja koji mogu, ako se ne izliječiti, uvelike ublažiti tijek sindroma dlana-tabana. Prije svega, potrebno je izbjegavati prekomjerno trenje na zahvaćena područja kože i učinke bilo kojeg izvora topline. Sljedeće smjernice pomoći će u rješavanju simptoma i spriječiti daljnji razvoj sindroma:

1. Ne stavljajte ruke i noge pod toplu vodu dok se kupate u kupaonici. Ne stavljajte ruke na sunce, izbjegavajte izvore topline.
2. Pokušajte češće hladiti ruke i noge pod hladnom vodom.
3. Izbjegavajte fizičke napore, što dovodi do trenja stopala na cipelama, na primjer trčanje, duge šetnje, aerobik.
4. Ne dodirujte ponovno kućne kemikalije, ne dodirujte deterdžente itd.
5. Pokušajte ne činiti nikakva opterećenja na rukama i izbjegavajte rad koji je povezan s stalnim trljanjem dlanova na tvrdu površinu. To može biti korištenje vrtnog alata, noža, odvijača itd.

Osim toga, postoji nekoliko preporuka, pomoću kojih možete značajno ubrzati liječenje sindroma i poboljšati stanje kože.

1. Komprimiranjem kockica leda možete ublažiti tešku upalu, bol i svrab. Cool ruke i noge s kompresijom treba biti ne više od 15-20 minuta. Treba imati na umu da sam led ne smije pasti na kožu dlanova i stopala.
2. Preporučljivo je podići ruke i noge dok se odmarate. To će osigurati izlaz kemoterapijskog sredstva iz tankih kapilara u ruke i noge, čime se smanjuje brzina curenja lijeka.
3. Nakon kupanja, ne brišite kožu ručnikom, pokušajte izbjeći pretjerano trljanje, samo lagano navlažite vlažnu kožu.
4. Nosite labavu odjeću i obuću.

U međuvremenu, želio bih se dotaknuti teme primjene hidratizirajućih i losiona. Nanesite kremu s velikim oprezom, jer prekomjerno trenje ili masiranje kože dlanova i stopala može prouzročiti dodatnu nelagodu. Odaberite moisturizers treba pažljivo ispitati sve preporuke i karakteristike. Jedan od najučinkovitijih i najučinkovitijih sredstava smatra se kremom PERIDERM. Ima brojna svojstva koja potiču brzo zacjeljivanje i obnovu kože. Osobito, uz svakodnevnu uporabu, krema ublažava upale i ublažava piling kože. Osim toga, vidljivo je poboljšan izgled kože, obnovljena su oštećena područja i omekšana gruba tkiva.

Ako slijedite sve gore navedene preporuke, LPS tretman će biti manje bolan i učinkovitiji.

Sindrom dlana i tabana

Palmarski i plantarni sindrom je nuspojava nekih vrsta kemoterapije koja uzrokuje crvenilo, oticanje i bol na dlanovima i / ili stopalima stopala. Palmarski i plantarni sindrom se javlja kada mala količina kemoterapijskog sredstva (lijeka) procuri iz kapilara (malih krvnih žila) u ruke i noge. Nakon curenja iz krvnih žila, kemoterapijsko sredstvo oštećuje okolna tkiva u području curenja. Iako je rjeđi, sindrom palmar-sole s kemoterapijom može se pojaviti iu drugim dijelovima kože, kao što su koljena i laktovi.

• Capecitabin (Xeloda)
• Cytarabine (citosar -U)
• Floxuridine (FUDR)
• Fluorouracil (5-FU)
• Idarubicin (Idamycin)
• Liposomalni doksorubicin (Doxil)

Simptomi sindroma dlana i tabana

• Crvenilo (nalik na opekline od sunca)
• edem
• Peckanje ili osjećaj pečenja
• preosjetljivost
• osip

Simptomi teškog sindroma ruku i tabana uključuju sljedeće:

• Napuknuta, ljuštura ili ljuštenje kože
• Plikovi, čirevi ili čirevi na koži
• Teška bol
• Poteškoće s hodanjem ili fizičkim radnjama rukama

Liječenje Palmarnog i plantarnog sindroma

Ako ste razvili sindrom ruku i nogu s teškom kemoterapijom, liječnik može smanjiti dozu kemoterapijskog sredstva ili promijeniti raspored kemoterapije. Ako je potrebno, liječnik može privremeno zaustaviti tijek kemoterapije dok se simptomi ne poboljšaju.

• Oralno ili topikalno (nanosi se na kožu) kortikosteroidi za smanjenje upale
• Dimetil sulfoksid lokalno (RIMSO-50) kako bi se smanjilo propuštanje kemoterapije iz kapilara
• Vitamin B6 (piridoksin) pomaže smanjiti simptome
• OTC lijekovi protiv bolova poput acetaminofena (Tylenol) pomažu u ublažavanju boli

Upravljanje i prevencija

• Izbjegavajte dugotrajno izlaganje rukama i nogama vrućom vodom prilikom pranja posuđa ili kupanja.
• Uzmi hladan tuš ili kadu.
• Izbjegavajte izlaganje izvorima topline, uključujući saune, sjedenje na suncu ili sjedenje ispred sunčanog prozora.
• Izbjegavajte aktivnosti koje uzrokuju prekomjerni stres ili povećavaju trenje na nogama, kao što su trčanje, aerobik i duge šetnje.
• Izbjegavajte kontakt s agresivnim kemikalijama koje se koriste u deterdžentima ili kućnim kemikalijama.
• Izbjegavajte korištenje gumenih rukavica za pranje posuđa s toplom vodom, u ovom slučaju rukavice će obavljati funkciju gumenih koncentratora topline za zagrijavanje kože.
• Izbjegavajte korištenje alata ili kućanskih predmeta koji zahtijevaju pritiskanje ruke na tvrdu površinu, kao što je vrtni alat, noževi i odvijači.

Druge stvari koje možete učiniti kako biste lakše upravljali simptomima sindroma ruku i nogu uključuju:

• Hlađenje ruku i nogu ledenim oblogama ili hladnim oblogama od 15 do 20 minuta. Izbjegavajte nanošenje leda izravno na kožu.
• Podignite ruke i noge više dok sjedite ili ležite.
• Nježno osušite kožu suhim ručnikom nakon pranja ili kupanja - nemojte trljati kožu ručnikom.
• Nježno nanesite kreme za njegu meke kože kako biste ruke bile vlažne. Izbjegavajte trljanje ili trljanje losiona na rukama i nogama, jer to stvara trenje.
• Nosite labave, dobro prozračene cipele i odjeću.

Upotreba alopurinola za liječenje sindroma dlana-tabana

Vlasnici patenta RU 2543325:

Izum se odnosi na farmaceutsku industriju i lijek je za liječenje ili prevenciju sindroma dlana-tabana (LPS), uzrokovan terapijom višenamjenskog inhibitora kinaze (MIC), koji sadrži terapeutski učinkovitu količinu alopurinola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Izum osigurava proširenje sredstava za liječenje ili prevenciju sindroma palmarnog plantara (LPS), uzrokovanog terapijom s višenamjenskim inhibitorom kinaze. 6 n. i 15 KS F-ly, 5, itd.

Ovaj izum odnosi se na područje terapije, posebno onkologije. Odnosi se na upotrebu alopurinola ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli za liječenje ili prevenciju sindroma ruke i stopala (LPS) uzrokovanih višenamjenskim inhibitorima kinaze (MIC). Također se odnosi na liječenje LPS-a.

Maligne neoplazme su skupina bolesti kod kojih su atipične stanice sposobne za nekontroliranu podjelu. Maligne stanice mogu prodrijeti u obližnja tkiva i mogu se širiti krvotokom i limfnim sustavom u druge dijelove tijela. Postoji nekoliko glavnih vrsta malignih neoplazmi. Karcinom je maligna neoplazma koja se razvija u koži ili u tkivima koja ograničavaju ili pokrivaju unutarnje organe. Sarkom je maligna neoplazma koja se razvija u kostima, hrskavicama, masnom tkivu, mišićima, krvnim žilama ili drugim vezivnim ili potpornim tkivima. Leukemija je maligna neoplazma koja potječe od hematopoetskog tkiva, kao što je koštana srž, i rezultira stvaranjem velike količine atipičnih krvnih stanica. Limfom i multipli mijelom su maligne neoplazme koje se razvijaju iz stanica imunološkog sustava.

U odnosu na maligne neoplazme, moguće je nekoliko metoda liječenja, uključujući kirurško liječenje i radijacijsku terapiju za lokaliziranu bolest, te lijekove koji uništavaju maligne stanice (kemoterapija). Kemoterapija igra značajnu ulogu u liječenju malignih tumora, jer je potrebna u liječenju uznapredovalih stadija malignih tumora s udaljenim metastazama i često pomaže u smanjenju volumena tumora prije operacije (neoadjuvantna terapija). Također se koristi nakon operacije ili zračenja (adjuvantna terapija) kako bi se uništile moguće rezidualne maligne stanice ili spriječilo ponovno pojavljivanje maligne neoplazme.

Mnogi antikancerogeni lijekovi nastaju uključivanjem različitih mehanizama njihovog djelovanja: najčešće korišteni alkilirajući agensi koji izravno utječu na DNA (kao što su cisplatin, karboplatin, oksaliplatin, busulfan, klorambucil, ciklofosfamid, ifosfamid, dakarbazin); antimetaboliti koji ometaju sintezu DNA i RNA (kao što su 5-fluorouracil, kapecitabin, 6-merkaptopurin, metotreksat, gemcitabin, citarabin (ara-C), fludarabin); antracikline koji inhibiraju enzime uključene u replikaciju DNA (kao što su daunorubicin, doksorubicin, epirubicin, idarubicin, mitoksantron); inhibitori mikrotubula (taksani kao što su paklitaksel i docetaksel ili vinka alkaloidi, kao što su vinblastin, vinkristin i vinorelbin); inhibitori topoizomeraze (kao što su etopozid, doksorubicin, topotekan i irinotekan); sredstva za hormonsku terapiju (kao što je tamoksifen, flutamid) i nedavno uvedena sredstva za ciljanu terapiju (kao što su EGFR inhibitori cetuksimab i gefitinib ili inhibitor protein tirozin kinaze imatinib).

Razvoj kemoterapije posljednjih desetljeća značajno je poboljšao liječenje malignih neoplazmi, što je dovelo do učinkovitog liječenja određenih vrsta malignih neoplazmi i poboljšanog preživljavanja ili vremena do progresije bolesti u drugim oblicima. Trenutno se većina kemoterapijskih sredstava daje intravenozno; međutim, oralna kemoterapija postaje sve češća.

Nažalost, većina kemoterapijskih sredstava nije u stanju razlikovati malignu i zdravu stanicu. Stoga kemoterapija često oštećuje normalne organe i tkiva u tijelu, što dovodi do komplikacija liječenja ili nuspojava. Osim izazvanih komplikacija, nuspojave mogu spriječiti liječnike da prate propisanu dozu kemoterapije, što smanjuje vjerojatnost adekvatnog liječenja maligne neoplazme. Najčešće nuspojave kemoterapije su anemija, neutropenija, trombocitopenija, umor, ćelavost, mučnina i povraćanje, upala sluznice i bol.

Jedan od nuspojava povezanih s nekim kemoterapeuticima, posebno 5-fluorouracil i njegov predlijek za kapecitabin, je palmarna i plantarna eritrodisestezija (LET), eritematozni osip na dlanovima i stopalima, također poznat kao akrilni eritem (AE). LET je karakteristična i relativno česta toksična reakcija. To je bolno oticanje i eritematozni osip, lokalizirano na dlanovima i tabanima, često popraćeno oštećenjem osjetljivosti, obično u obliku peckanja i često povezano s edemom. Osip može postati bulozan, a zatim se ljušti bez ožiljaka uz postupno povećanje boli. Eritem se može pojaviti iu području nokta. U pravilu je ograničen na ruke i noge, dok su ruke obično jače pogođene od nogu.

Histološka analiza LET-a otkriva umjereni intersticijalni edem, difuzne nekrotične i keratinocite bez keratina i vakuolarnu degeneraciju bazalnog sloja. Intradermalne promjene u većini slučajeva uključuju dilatirane krvne žile, edem papilarnog sloja i diseminiranu površinsku perivaskularnu limfohistiocitičnu infiltraciju koja je otkrivena u različitim stupnjevima epidermisa.

LET se značajno razlikuje od ostalih neželjenih kožnih reakcija i detaljno je opisan u Nagore E. i sur., Am J. Clin. Dermatol. 2000, 1 (4), 225-234. Unatoč učestalosti, uzroci njezine pojave uglavnom su nepoznati.

Pojava ciljanih terapija u posljednjih nekoliko desetljeća promijenila je prirodu liječenja malignih tumora. Među metodama ciljane terapije malignih neoplazmi, razvoj alata koji suzbijaju angiogenezu je povećan interes - proces kojim se formiraju nove krvne žile. Stvaranje krvnih žila može se zaustaviti i čak preokrenuti suzbijanjem aktivnosti receptora, kao što je faktor rasta trombocita (PDGFR) i receptor faktora rasta vaskularnog endotela (VEGFR), ili inhibiranjem komponenti njihovih signalnih kaskada. Neki od tih ciljeva su univerzalna mitogen-aktivirana proteinska kinaza (MAPK) kaskada i Raf / MEK / ERK kaskada, koja također uključuje prijenos signala kroz MAPK i kontrolira rast i preživljavanje ljudskih tumora reguliranjem angiogene kaskade. Čvrsti tumori su često karakterizirani aktiviranjem onkogenih mutacija u Ras i / ili preaktivnoj Raf-1 kinazi, što dovodi do disregulacije transdukcije signala kroz MAPK kaskadu i kasniju proliferaciju tumorskih stanica i angiogenezu.

Takav razuman pristup liječenju malignih tumora dovodi do razvoja druge generacije inhibitora tirozin kinaze koja može utjecati na mnoge ciljeve ili kaskade. Izuzetno atraktivni su alati usmjereni na mnoge faze rasta tumora, potencijalno imaju učinke kombinirane terapije u jednom alatu. Većina ovih novijih sredstava inhibira više od jednog receptora za tirozin kinazu i može imati jedinstvene profile inhibicije. Među inhibitorima višenamjenske kinaze (MIC), sorafenib i sunitinib su već odobreni za upotrebu, a vandetanib, motezanib, ABT-869 i neki drugi spojevi još uvijek su u razvoju.

Sorafenib (Nexavar®) je oralni lijek koji može suzbiti nekoliko receptora tirozin kinaze uključenih u napredovanje tumora i angiogenezu. Sorafenib blokira genske produkte Raf (serin-treonin kinaze), uključujući mutant B-Raf, zajedno s rastnim faktorom beta (PDGFR-β), FLt3 i receptorom vaskularnog endotelnog rasta-2 i 3 (VEGFR-2 i 3), Godine 2005. FDA je odobrila sorafenib, a 2006. godine EMEA je odobrena za liječenje metastatskog karcinoma bubrežnih stanica i naprednih stadija hepatocelularnog karcinoma.

Sunitinib (Sutent®) je također oralni lijek, višenamjenski inhibitor tirozin kinaze koji blokira VEGFR-1, 2 i 3, PDGFR-α i β, Ret, c-Kit i FLT₃. Godine 2006. odobren je od strane FDA i EMEA za primjenu u bolesnika sa stromalnim gastrointestinalnim tumorima (GIST), koji nisu tolerantni niti imuni na imatinib mesilat, kao i na bolesnike s metastatskim karcinomom bubrežnih stanica. Obično se propisuje u 4 tjedna tečajeva s dvotjednim pauzama kako bi se pacijentima omogućilo da se oporave od mogućih toksičnih učinaka.

MKI, kao što su sorafenib i sunitinib, imaju nuspojave, od kojih su najčešći umor, hipertenzija, mučnina i proljev. Međutim, njihova razina sigurnosti je obično poželjnija u usporedbi s mnogim standardnim kemoterapijskim sredstvima.

Međutim, kao i drugi inhibitori tirozin kinaze, MIC-ovi su povezani sa značajnim dermatološkim nuspojavama. Sindrom dlana i plantara (LPS) je klinički najznačajniji (Rosenbaum SE i sur. Support Care Cancer (2008) 16: 557-566 "Dermatološke reakcije na inhibitor suncobrana tirozinske kinaze višestruke"; Robert C i sur. J. Am Acad. Dermatol. 2009, vol. 60, br. 2, 299-305 "Dermatološki simptomi povezani s inhibitorom multikinaze sorafenibom").

Palmarski i plantarni sindrom (LPS) je određena ograničena kožna reakcija, osobito na dlanovima i / ili stopalima, koju karakterizira eritem, obamrlost, peckanje i druga disestezija ili parestezija. Histološki pregled karakteriziraju zadebljane, izražene hiperkeratozne lezije, koje često zahvaćaju zglobne regije prstiju. Razvija se tijekom prva 2-4 tjedna nakon imenovanja MIC-a. Nakon nekoliko tjedana, lezije, sa ili bez mjehurića, nadopunjuju se bolnim mrljama zadebljanja ili hiperkeratoze kože, nalik na kožne žuljeve.

LPS je opisan u: Lacouture ME et al. Onkolog 2008, 13, br. 9, 1001-1011: "Reakcije za njegu kože za njegu kože povezane s inhibitorima multinacionalne kinaze Sorafenib i Sunitinib"; Beldner M et al. Onkolog 2007 12: 1178-1182 "Lokalizirana palmarno-plantarna epidermalna hiperplazija: prethodno nedefinirana dermatološka toksičnost prema sorafenibu"; Yang CH et al. British Journal of Dermatology 2008, 158 592-596 "Kožna reakcija ruku i nogu u bolesnika liječenih sorafenibom: klinopatološka studija terapije inhibitorima kinaza"; Porta C i sur. Clin Exp Med 2007, 7: 12-134 "Otkrivanje pilule iz antikancerogenih sredstava. Sorafenib i sunitinib"; Wood L. et al. Community Oncology 2010, vol. 7, br. 1 str. 23-29: "Multikinazni inhibitori".

Kao što je naznačeno u ovim publikacijama, palmar-plantarni sindrom je klinički i histološki različit od palmarno-plantarne eritrodisestezije (LET) [također poznat kao acralni eritem (AE)] uzrokovan kemoterapijom, kao što je 5-FU, kapecitabin ili pegilirani liposomalni doksorubicin.

Oba stanja pokazuju lokalizaciju dlana i tabana, smanjenu osjetljivost, osjetljivost i smanjenje lezija nakon prekida primjene lijeka.

Međutim, LPS se razlikuje od LET u tipičnom uzorku lokaliziranih hiperkeratotičnih lezija okruženih eritematoznim mjestima, u kojima postoje simetrične parestezije, difuzne bolne eriteme i edemi. Štoviše, LPS također može utjecati na područja koja ne rade, kao što su membrane između prstiju i nožnih prstiju i bočne površine stopala. U patogenetskom aspektu, MIC uzrokuju vakuolarnu degeneraciju keratinocita u spinoznom sloju zajedno s epidermalnom akantozom, dok LET izazvan kemoterapijom pokazuje upalu na granici unutarnjeg sloja kože i epidermisa, kao i vakuolarnu degeneraciju bazalnih keratinocita. Glavne histološke promjene zabilježene u LPS-u su oslabljeno sazrijevanje stanica s abnormalnostima u diferencijaciji keratinocita, moguće povećanje apoptoze u ovoj staničnoj populaciji, kao i specifična upala. Kod LPS-a, stopa udvostručenja epidermalnih stanica je značajno povećana na mjestima aktivnih lezija. Glavna histopatološka značajka povezana s LPS je oštećenje keratinocita, koje se manifestira u obliku intracelularnih eozinofilnih stanica jedinstvenih za ovo stanje. Mehanizam pojave LPS-a nije poznat.

Učestalost LPS-a je visoka. Meta-analiza pokazala je da je ukupna učestalost LPS-a u bolesnika liječenih sorafenibom 33,8% u fazama 1-3 i 8,9% u fazi 3 (Chu D., Lacouture ME i sur. Acta Oncologica 2008; 4 16-186: "Rizik od ponovnog loma kože s nogu s Sorafenibom: sustavni pregled i metaanaliza"). Za sunitinib, kumulativna učestalost izračunata je kao 18,9% u fazama 1-3 i 5,5% u fazi 3 (Chu D. Lacouture ME, i dr. Klinički genitourinarni rak 2009, br. 1 11-19: "Rizik od ruke stopala" Reakcija kože s multinacionalnim inhibitorom kinaze sunitinibom u bolesnika s bubrežnim stanicama i karcinomom ne-bubrežnih stanica: Meta-analiza "). U bolesnika koji primaju MIC, kao što su sorafenib i sunitinib, LPS može nepovoljno utjecati na normalnu kvalitetu života i svakodnevni život.

Težina FSC-a glavna je komponenta široko korištenih zajedničkih terminoloških kriterija za nuspojave Nacionalnog instituta za rak (NCI-CTCAE v. 3.0). Kliničke značajke svake faze su:

1. Bezbolne minimalne promjene kože ili dermatitis (na primjer, eritem).

2. Promjene na koži (npr. Piling, plikovi, krvarenje, oticanje) ili bol; bez ometanja pacijentovog svakodnevnog života;

3. Ulcerativni dermatitis ili bolne promjene na koži; krše svakodnevni život pacijenta.

Također se može klasificirati prema modificiranim kriterijima koji su prikladniji za kliničku praksu (Porta C et al. Clin Exp Med 2007, 7: 12-134):

1. Utrnulost, disestezija, parestezija, peckanje, bezbolno oticanje, eritem ili nelagoda u rukama ili nogama koji ne ometaju pacijentovu normalnu životnu aktivnost;

2. Jedan ili više sljedećih simptoma: bolan eritem, oteklina, hiperkeratoza šaka ili stopala, nelagoda koja narušava normalno funkcioniranje pacijenta;

3. Jedan ili više sljedećih simptoma: mokri peeling, ulceracije, plikovi, hiperkeratoza, jaki bolovi u rukama i stopalima, teška nelagoda koja sprečava pacijenta da radi ili obavlja svakodnevne aktivnosti.

Trenutno ne postoje učinkoviti tretmani za LPS. Prije terapije MIC-om preporuča se uklanjanje već postojećih hiperkeratotičnih flastera i žuljeva. Ako se nakon pokretanja terapije MIK-om pojavi kožna reakcija, mogu se predložiti neki od sljedećih načina liječenja: hladni oblozi ili paketi s ledom, kako bi se izbjegao pritisak na ruke ili noge; hidratacija kože; kreme za umirujuću kožu, klobetazolna mast ili lokalni anestetici. U težim stadijima (2-3) preporučuje se smanjenje doze ili prekid liječenja MIC-om. Kreme koje sadrže ureu, fluorouracil i tazaroten također se uzimaju u obzir, budući da ova sredstva inhibiraju proliferaciju keratinocita (Lacouture ME i sur. Oncologist 2008, vol. 13, br. 9, 1001-1011: "Razvijajuće strategije za upravljanje Sorafenib i sunitinib "Reakcije na koži stopala povezane s inhibitorima multinacionalnih kinaza", Anderson i sur., Onkolog 2009, sv. 14, br. 3, 291-302: "Hand-foot Reakcija kože (HFSR) uzrokovana inhibitorima multikinaze "); Wood L. et al. Community Oncology 2010, vol. 7, br. 1 od 23 do 29: "Više inhibitora"

Nijedan od trenutno predloženih metoda liječenja ne može učinkovito liječiti ili spriječiti LPS. To je ozbiljan problem za pacijenta, budući da, uz unutarnju nelagodu i bol, u uznapredovalim stadijima to dovodi do smanjenja ili prestanka kemoterapije preko MIC-a, što negativno utječe na preživljavanje i / ili vrijeme do napredovanja maligne neoplazme tijekom liječenja. Očigledno je još uvijek potrebno stvoriti učinkovit tretman za LPS kako bi se ostvario puni potencijal inhibitora multikinaze, različiti režimi liječenja i kombinacije u kojima se mogu i će se koristiti.

Allopurinol je strukturni izomer hipoksantina, inhibira ksantin oksidazu, enzim koji pretvara hidroksipurine u mokraćnu kiselinu. Blokiranjem proizvodnje mokraćne kiseline, ovaj agens smanjuje koncentraciju mokraćne kiseline u serumu i urinu, čime se osigurava zaštita od oštećenja organa krajnje mokraćne kiseline u uvjetima povezanih s prekomjernom proizvodnjom mokraćne kiseline. Dugi niz godina koristi se za liječenje ili prevenciju gihta, hiperurikemije i urolitijaze oralnom ili parenteralnom sistemskom primjenom.

Pokazalo se da alopurinol liječi mukozitis, raširenu i kemoterapiju ili zračenje induciranu lezijom stanica koje se brzo dijele i služe kao usne šupljine, ždrijelo i gastrointestinalni trakt (GIT). Allopurinol se koristi u obliku vodice za usta (disperzija u vodi) (Porta C. i sur., Am J. Clin. Oncol. 1994, Vol 17, br. 3, 246-247). Poboljšani sastav ispiranja za usta, uključujući alopurinol, karboksimetilcelulozu i vodu, opisan je u JP-3106817. Hanawa i sur. u Drug Dev Ind Pharm 2004, 30 (2) 151-161 opisuju drugu vodu za usta, uključujući alopurinol, polietilen oksid i karagenan. Kitagawa i sur. navedeno u J. Radiation Research 2008, vol. 49, br. 1, 49-54, da alopurinol gel smanjuje mukozitis i dermatitis uzrokovan zračenjem u štakora. Dagher i sur., Canadian Journal of Hospital Pharmacy, sv. 40, br.5 1987, str. 189, ukazuju na upotrebu vodice za usta s alopurinolom i 0,1% vaginalne kreme za liječenje mukozitisa uzrokovanog 5-FU.

Patenti WO 94/05293 i WO 94/05291 opisuju sinergističke sastave koji uključuju metilsulfonilmetan (MSM) i najmanje jedan od oksipurinola ili alopurinola, i njihovu upotrebu za liječenje stanja kože, bolesti i ozljeda kao što su opekotine, dermatitis, hiperkeratoza, izlaganje suncu, starenje kože itd. Oksipurinol i alopurinol opisani su kao sredstvo za poboljšanje zacjeljivanja kože ili obnavljanje svojstava MSM-a.

Patent WO 2007/138103 opisuje i sadrži primjere uporabe alopurinola, posebice topički u obliku kreme za liječenje eritrodisestezije dlana-tabana ili akrilne eriteme uzrokovane kemoterapijom s fluoropirimidinom (5-FU i kapecitabin). Međutim, stručnjak je svjestan da na molekularnoj razini fluoropirimidinski i višenamjenski inhibitori kinaze djeluju potpuno različitim mehanizmima, a kako je gore navedeno, njihovi toksični učinci na kožu razlikuju se i klinički i histološki.

Zapravo, interdisciplinarni tim stručnjaka u Wood i sur. (Zajednica onkologija) na stranici 1 odlučili su da:

"LPS povezan s LPS je toksični učinak na kožu, klinički i patološki različit od AE opaženog u slučaju ranijih kemoterapijskih sredstava."

Nijedan od citiranih dokumenata ne implicira niti implicira da alopurinol može biti primjenjiv za liječenje ili profilaksu sindroma palmarnog plantara (LPS).

Izumitelj je neočekivano otkrio da je, u slučaju lokalne primjene, osobito na dlanu i stopalu pacijenta, alopurinol izuzetno učinkovit u liječenju i prevenciji sindroma ruke i stopala (LPS) uzrokovanih višenamjenskim inhibitorima kinaze (MIC). Kao što je prikazano u primjerima, lokalna primjena alopurinola u bolesnika s malignim tumorima, koji primaju MIC i imaju razvijeno stanje, dovodi do potpunog nestanka simptoma i sprječava daljnje pojavljivanje LPS-a. To je izraženije u slučaju bolesnika s tipičnom hiperkeratozom u LPS-u, jer treba očekivati ​​da se lokalni učinak na debeli keratinizirajući sloj na dlanovima i tabanima, kao i proces liječenja i kože, vrate u normalu u kratkom vremenu s nestankom hiperkeratoze, kao što je prikazano u jednom od primjera, bit će izuzetno teško.

Stoga, u jednom aspektu, izum se odnosi na lijek koji sadrži alopurinol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, za upotrebu u liječenju ili profilaksi sindroma dlana i stopala uzrokovanog inhibitorom višestruke kinaze (MIC).

U drugom aspektu, izum se odnosi na upotrebu alopurinola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u proizvodnji lijeka za liječenje ili profilaksu sindroma dlana-jedinca uzrokovanog višenamjenskim inhibitorom kinaze.

U trećem aspektu, izum se odnosi na postupak za liječenje ili prevenciju palmarnog i plantarnog sindroma uzrokovanog inhibitorom višestruke kinaze kod pacijenta koji je pogođen ili predisponiran za određeno stanje, uključujući lokalnu primjenu terapeutski učinkovite količine alopurinola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

Dodatna ostvarenja izuma su definirana u patentnim zahtjevima.

Detaljan opis izuma

Kako se ovdje rabi, pojam "inhibitor receptora za višestruku tirozin kinazu" odnosi se na spoj koji ima profil vezanja receptora koji je selektivan za mnoge receptore, za koje je pokazana važna uloga u procesu angiogeneze.

U kontekstu ovog izuma, pojam "sindrom ruke-stopala" (LPS) definira nuspojavu na koži šaka i stopala kod pacijenta s malignim neoplazmama koji prima inhibitor receptora za višestruku tirozin kinazu. Njegove kliničke i histološke značajke, kao i njezine faze, opisane su gore. Kao što je objašnjeno, razlikuje se od palmarno-plantarne eritrodisestezije (LET), također poznate kao akrilni eritem (AE), uzrokovane drugim kemoterapijskim sredstvima, kao što su 5-FU i kapecitabin.

U kontekstu ovog izuma, pojam "alopurinol" odnosi se na različite tautomerne spojeve, budući da je to tautomerna smjesa lH-pirazolo- (3,4-d) pirimidin-4-ola i 1,5-dihidro-4H-pirazola (3,4 -d) pirimidin-4-ona:

Kako je gore navedeno, iznenađujuće je pronađeno da je topikalna primjena alopurinola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli prikladna za liječenje i prevenciju LPS-a uzrokovanog MIC-om.

Prema tome, u jednom aspektu, izum se odnosi na upotrebu alopurinola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u proizvodnji lijeka za liječenje ili prevenciju LPS uzrokovane terapijom s višenamjenskim inhibitorom kinaze.

U jednoj izvedbi, lijek je u obliku kreme. Poželjno, krema je hidrofilna krema.

U drugoj izvedbi, lijek je namijenjen za liječenje LPS-a uzrokovanog MIC sorafenibom, bilo sam ili u kombinaciji s drugim sredstvima.

U drugoj izvedbi, lijek je namijenjen za liječenje LPS-a, uzrokovan MIC sunitinibom, sam i u kombinaciji s drugim sredstvima.

Tako, je lijek koristan za liječenje pacijenata koji pate od malignih tumora, ponajprije karcinoma bubrežnih stanica, hepatocelularni karcinom, rak dojke, stromalnim tumorima gastrointestinalnog trakta (GIST), kancer malih stanica pluća (NSCLC), melanom i primanja terapije MIC kao adjuvans neoadjuvantna ili palijativna. Primjeri pacijenata i terapije koje uzrokuju LPS razmatraju se u pozadini dijela izuma.

Lijek za liječenje LPS koji sadrži alopurinol posebno je prikladan za pacijente koji primaju ili planiraju primati sorafenib, sunitinib ili drugi MIK, bilo samostalno ili u kombinaciji s drugim lijekovima.

Lokalna primjena alopurinola osigurava učinkovito liječenje zahvaćenih područja i sprječava toksične učinke i komplikacije koje mogu biti uzrokovane sustavnom primjenom alopurinola u bolesnika s malignim neoplazmama. Time se izbjegava negativan učinak na terapiju maligne neoplazme.

Allopurinol je spoj slabo topljiv u vodi i alkoholu; praktički netopljiv u kloroformu i eteru; otapa se u razrijeđenim otopinama hidroksida alkalijskih metala. Može se upotrijebiti u svom izvornom obliku, ili se umjesto toga može koristiti sol, kao što je natrijeva sol, da se poboljša topivost u vodi.

U poželjnoj realizaciji, lijek je u obliku topikalne farmaceutske kompozicije za liječenje ruku i nogu, uključujući alopurinol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, zajedno s najmanje jednim nosivim materijalom prihvatljivim za lokalnu uporabu.

U lokalnim formulacijama koje se koriste za liječenje LPS, alopurinol ili njegove soli su obično u količini od oko 1 do oko 10%, posebno od 1 do 8%, specifičnije od 1 do 6%, posebno od 1 do 5%. Poželjne su koncentracije od oko 1%, oko 3% i oko 8%.

Poželjni raspon je od 2 do 5%, poželjnije 2-4% težinski od ukupne baze pripravka. Sadržaj od oko 3% daje dobre rezultate i posebno je poželjan. Ako nije drugačije naznačeno, svi postoci su označeni kao tež.% (Tež. / Tež.).

Farmaceutski pripravci prikladni za topikalnu primjenu na rukama i nogama, poželjnije na zahvaćenim područjima dlanova i stopala, su, na primjer, kreme, losioni, masti, mikroemulzije, uljne masti, gelovi, emulzije-gelovi, paste, pjene, tinkture, otopine, flastere, zavoje i transdermalne terapeutske sustave. Najpoželjnije su kreme ili emulzijski gelovi.

Kreme ili losioni su emulzije ulja u vodi. Prikladna bazna ulja su masni alkoholi, posebno oni koji sadrže od 12 do 18 atoma ugljika, na primjer lauril, cetil ili stearil alkohol, masne kiseline, posebno one koje sadrže od 10 do 18 atoma ugljika, na primjer palmitinske ili stearinske kiseline, esteri masnih kiselina, na primjer gliceriltriakrilokaprat ( neutralno ulje) ili cetil palmitat, tekući parafini, kao što je izopropil miristat, lanolin ili pčelinji vosak, i / ili ugljikovodici, posebno tekuće, polučvrste ili krute tvari, ili njihove smjese, kao što je petrolatum ulje (petrolatum, petrolatum) ili parafinsko ulje. Prikladni emulgatori su tenzidi s pretežno hidrofilnim svojstvima, kao što su odgovarajući neionski emulgatori, kao što su esteri masnih kiselina i polialkoholi i / ili etilenoksidni adukti, posebice odgovarajući esteri masnih kiselina s (poli) etilen glikolom, ( poli) propilen glikol ili sorbitol, posebno, ostaci masnih kiselina koji sadrže od 10 do 18 atoma ugljika, posebno parcijalni esteri glicerola i masnih kiselina ili djelomičnih tajni masne kiseline i polihidroksietilen sorbitan masne estere kao što su esteri poliglicerolnih masnih kiselina ili esteri polioksietilen sorbitan masnih kiselina (Tweens), kao i polioksietilen masni alkoholni eteri ili esteri masnih kiselina, ostaci masnih alkohola koji sadrže od 12 do 18 ugljikovih atoma i ostataka masnih kiselina, posebno 10 do 18 atoma ugljika, kao što je ester polihidroksietilen glicerola i masna kiselina (na primjer, Tagat S), ili odgovarajući ionski emulgatori, kao što su soli sulfati alkalijskih metala masnih alkohola, posebno s 12 do 18 ugljikovih atoma u ostatku masnog alkohola, na primjer natrijev lauril sulfat, natrij cetil sulfat ili natrijev stearil sulfat, koji se obično koriste u prisutnosti masnih alkohola, na primjer cetil alkohol ili stearil alkohol. Aditivi u vodenu fazu, između ostalog, štite kremu od isušivanja, na primjer hidratizirajuće tvari, kao što su polialkoholi, kao što su glicerin, sorbitol, propilen glikol i / ili polietilen glikol, kao i konzervansi, arome, gelirajuća sredstva, itd.

Masti su emulzije voda-u-ulju koje sadrže do 70%, ali poželjno od oko 20% do oko 50% vode ili vodene faze. Prikladne masne faze su, posebno, ugljikovodici, kao što su tekući parafin, parafinsko ulje i / ili čvrsti parafini, koji, da bi se poboljšala sposobnost vezanja vode, poželjno sadrže prikladne hidroksilne spojeve, kao što su masni alkoholi ili njihovi esteri, kao što je cetil alkohol. ili lanolin, ili lanolin ili pčelinji vosak. Emulgatori su odgovarajuće lipofilne tvari, na primjer, gore spomenute, kao što su esteri sorbitola i masnih kiselina (Spans), na primjer sorbitan oleat i / ili sorbitan izostearat. Aditivi u vodenoj fazi, između ostalih, su ovlaživači, kao što su polialkoholi, kao što su glicerin, propilen glikol, sorbitol i / ili polietilen glikol, kao i konzervansi, arome itd.

Mikroemulzije su homogeni sustavi koji se temelje na slijedeće četiri komponente: voda, surfaktant, nepolarni ili polarni lipid, kao što je parafinsko ulje, prirodna ulja, kao što su maslinovo ili kukuruzno ulje, i lipofilne skupine koje sadrže alkohol ili polialkohol, kao što je 2-oktildodekanol, ili etoksilirani glicerol, ili poliglicerol esteri. Ako se želi, mikroemulzijama se mogu dodati i drugi aditivi. Mikroemulzije sadrže micele ili čestice veličine manje od 200 nm i spontano su formirane, stabilne, prozirne ili prozirne sustave.

Masne masti su bezvodne i sadrže, posebno, ugljikovodike, kao što su parafin, parafinsko ulje i / ili tekući parafini, kao i prirodne ili djelomično sintetske masti, kao što su esteri glicerola i masnih kiselina, na primjer masne kiseline kokosovog ulja, ili poželjno hidrogenirana ulja, na primjer, hidrogenirano ulje kikirikija, ricinusovo ulje ili parafini, također fragmenti estera masnih kiselina i glicerola, na primjer, glicerol mono- i distearat, kao i, na primjer, masne alkohole koji povećavaju sposobnost vezanja vode, emulgatora i / ili aditiva naznačenih u slučaju masti.

U slučaju gelova, napravljena je razlika između vodenih gelova, bezvodnih gelova i gelova s ​​niskom količinom vode, koji se sastoje od materijala koji bubri. Posebno se koriste prozirni hidrogeli na bazi anorganskih ili organskih makromolekula. Anorganske komponente visoke molekulske mase s gelirajućim svojstvima su pretežno vodeni silikati, kao što su aluminijevi silikati, kao što su bentonit, magnezij i aluminij silikati, kao što je Veegum, ili koloidna silicijska kiselina, kao što je Aerosil. Kao organske tvari s visokom molekularnom masom, na primjer, koriste se prirodne, polusintetske ili sintetske makromolekule. Prirodni i polusintetski polimeri se dobivaju, na primjer, od polisaharida koji sadrže širok raspon ugljikohidratnih dijelova kao što su celuloza, škrob, tragakant guma, guma arabika i agar-agar, želatina, alginska kiselina i njezine soli, kao što je natrijev alginat i njegovi derivati, kao što su niže alkilceluloze, kao što je metil ili etil celuloza, niža karboksi ili hidroksialkil celuloza, kao što je karboksimetil ili hidroksietil celuloza. Fragmenti sintetskih makromolekula za formiranje gela su, na primjer, odgovarajući supstituirani nezasićeni alifatski spojevi, kao što su vinil alkohol, vinil pirolidin, akrilna ili metakrilna kiselina.

Emulzije-gelovi - također nazvani "emulgatori" - su lokalni pripravci koji kombiniraju svojstva gela i emulzije ulje-u-vodi. Za razliku od gelova, oni sadrže lipidnu fazu, koja zbog svoje sposobnosti vraćanja sadržaja masti omogućuje trljanje sastava, dok se izravna apsorpcija u kožu doživljava kao ugodna kvaliteta. Osim toga, svatko može promatrati povećanu apsorpciju lipofilnih aktivnih sastojaka. Jedna od prednosti emulzija-gelova u odnosu na emulzije ulje-u-vodi je pojačani učinak hlađenja koji se može postići hlađenjem zbog isparavanja pomoćne alkoholne komponente, ako je prisutna.

Pjene se primjenjuju, na primjer, iz spremnika pod tlakom i oni su tekuće emulzije ulja u vodi u obliku aerosola; kao sredstva za prskanje koriste se nesupstituirani ugljikovodici, kao što su alkani, na primjer propan i / ili butan. Kao uljna faza koriste se ugljikovodici, na primjer, parafinsko ulje, masni alkoholi, na primjer cetil alkohol, esteri masnih kiselina, na primjer izopropil miristat i / ili drugi parafini. Kao emulgatori koriste se smjese emulgatora s pretežno hidrofilnim svojstvima, kao što su esteri polioksietilen sorbitan masnih kiselina (Tweens) i emulgatori koji imaju pretežno lipofilna svojstva, kao što su sorbitol i esteri masnih kiselina (Spans). Također se koriste standardni aditivi, kao što su konzervansi, itd.

Tinkture i otopine, u pravilu, imaju bazu etanola, u koju se može dodati voda, i kojima se, između ostalog, dodaju polialkoholi, na primjer glicerol, glikoli i / ili polietilen glikol kao sredstva za smanjivanje isparavanja, i tovne tvari, kao što su esteri masnih kiselina niske molekulske mase polietilen glikola, propilen glikola ili glicerina, drugim riječima, lipofilne tvari topljive u vodi kao nadomjestci masnih tvari uklonjenih s kože s etanolom, i, ako je potrebno, kralježnice, druge pomoćne i dodatne tvari. Prihvatljive tinkture ili otopine mogu se također primijeniti kao sprej pomoću prikladnog uređaja. Zbog problema topivosti alopurinola, u ovom slučaju, sol je prikladnija za tinkture ili otopine.

Transdermalni terapeutski sustavi, posebno, uz lokalnu isporuku alopurinola, sadrže djelotvornu količinu alopurinola opcionalno zajedno s nosačem. Pogodni nosači uključuju apsorbirajuća farmakološki prihvatljiva otapala koja olakšavaju prodiranje aktivnog sastojka kroz kožu. Sustavi za transdermalno davanje su, na primjer, flasteri koji sadrže (a) supstrat (noseći sloj ili film), (b) bazu koja sadrži aktivni sastojak, opcionalne nosače i po izboru (ali poželjno) posebno vezivo za pričvršćivanje sustava na kožu, i obično (c) zaštitni sloj (tanki film koji se može ukloniti). Baza (b) je obično prisutna kao smjesa svih komponenata ili se može sastojati od odvojenih slojeva.

Svi ovi sustavi su dobro poznati stručnjacima. Proizvodnja topikalnih lijekova je u nekom smislu sama po sebi djelotvorna, na primjer, pri otapanju ili distribuciji alopurinola u bazi ili, ako je potrebno, u njenom dijelu.

Pripravci mogu također uključivati ​​standardne aditive i pomoćna sredstva za dermatološke primjene, kao što su konzervansi, posebno esteri parabena, kao što su metilparaben, etilparaben, propilparaben, butilparaben, ili kvaterni amonijevi spojevi, kao što su benzalkonijev klorid, ili donori formaldehida, kao što su dijade imidazonidina. ili alkohole kao što su benzil alkohol, fenoksietanol ili kiseline kao što je benzojeva kiselina, sorbinska kiselina; kiseline ili baze se koriste kao pomoćne tvari u pH puferu; antioksidansi, posebno fenolni antioksidansi, kao što su hidrokinon, tokoferol i njihovi derivati, kao i flavonoidi, ili kombinirani antioksidansi, kao što je askorbinska kiselina, askorbil palmitat; arome; punila kao što su kaolin ili škrob; pigmenti ili boje; UV zaštitna sredstva; hidratizirajuće sredstvo, posebno glicerol, butilen glikol, heksilen glikol, urea, hijaluronska kiselina ili njihovi derivati; sredstva protiv slobodnih radikala kao što je vitamin E ili njegovi derivati; pojačivači propusnosti, posebno propilen glikol; etanol; izopropanol; dimetil sulfoksid; N-metil-2-pirolidon; masne kiseline / alkohole kao što je oleinska kiselina, oleil alkohol; terpeni kao što je limonen, mentol, 1,8-cineol; alkil estere, kao što je etil acetat, butil acetat; sredstva za sparivanje iona kao što je salicilna kiselina.

Dodatne značajke koje se odnose na prihvatljive lokalne formulacije mogu se dobiti iz standardnih priručnika kao što su Banker i Rhodes (Ed) Modern Pharmaceutics 4th ed. (2002), objavio Marcel Dekker Inc.; Harry's Cosmeticology (2000), 8. izdanje, Chemical Publishing Co. Remington's Pharmaceutical Sciences 20. izdanje Mack Publishing Co. (2000).

U poželjnoj izvedbi, alopurinol je zatvoren u kremu, poželjno je sredstvo za omekšavanje, predložena emolijensna baza prikladna je za topikalnu primjenu na koži, praktički je netoksičan i osigurava prikladan nosač za alopurinol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol. Pravilno odabrana emolijensna podloga može sama po sebi pružiti mali smirujući učinak. U posebnom slučaju, hidratantna krema je poželjna osnova.

Emolijensi mogu biti, na primjer, masni alkoholi, ugljikovodici, trigliceridi, parafini, esteri, silikonska ulja i proizvodi koji sadrže lanolin. Masni alkoholi su, na primjer, cetil alkohol, oktiluril alkohol, stearil alkohol i oleil alkohol. Ugljikovodici uključuju mineralno ulje, petrolat, parafin, skvalen, polibuten, poliizobuten, hidrogenirani poliizobuten, cerezin i polietilen. Trigliceridi su, na primjer, ricinusovo ulje, kaprilni / kaprinski triglicerid, hidrogenirano biljno ulje, slatko bademovo ulje, ulje pšeničnih klica, sezamovo ulje, hidrogenirano ulje sjemena pamuka, ulje kokosa, gliceridi, ulje pšeničnih klica, avokadovo ulje, kukuruzno ulje, trilaurin, hidrogenirano ricinusovo ulje, ulje shea, maslac od kakaa, sojino ulje, ulje od kune, ulje suncokreta, ulje šafranike, ulje australskog oraha, maslinovo ulje, ulje marelice ulje lješnjaka i boraga Parafini uključuju, na primjer, karnauba vosak, pčelinji vosak, kadelin vosak, japanski parafinski vosak, mikrokristalni vosak, jojobino ulje, cetil esterski vosak i sintetičko ulje jojobe. Esteri izopropilnog mlijeka Silikonska ulja su, na primjer, dimetikon (dimetilpolisiloksan) i ciklometikon. Proizvodi koji sadrže lanolin su, na primjer, lanolin, lanolin ulje, izopropil lanolat, acetilirani lanolin alkohol, acetilirani lanolin, hidroksilirani lanolin, hidrogenirani lanolin i lanolin vosak.

U poželjnoj izvedbi, alopurinol se obrađuje miješanjem s uobičajenom komercijalnom kremom, kao što je Bag Balm ili Basiscreme DAC (Deutsches Arzneimittel codex).

Dnevna doza lokalnog pripravka, uključujući alopurinol ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, može ovisiti o različitim faktorima kao što su spol, dob, težina i individualne karakteristike pacijenta, kao i kemoterapija, koju on prima ili će primiti, i ozbiljnost LPS-a.

Topikalni farmaceutski pripravci, na primjer, u obliku krema, emulzija-gelova ili gelova mogu se primijeniti jedanput, dva puta ili tri puta dnevno, a moguća je i češća primjena, od 5 do 10 puta dnevno, pod uvjetom da su simptomi LPS eliminirani ili spriječeni, Doziranje se može podesiti ovisno o ozbiljnosti simptoma LPS-a, ili o tijekovima ili dozama terapije MIC-om. Preporučuje se nanošenje jednim vrhom šake ili stopala.

Farmaceutski pripravak prema izumu propisuje se pacijentima koji već pate od različitih stadija LPS-a ili, kao profilaktički tretman, pacijentima koji su predisponirani za razvoj LPS-a kao posljedica MIC terapije, koju primaju ili planiraju primiti.

Prijam se može povećati neposredno prije, tijekom i nakon kemoterapije, kada je rizik od razvoja LPS-a veći i može se smanjiti tijekom razdoblja odmora između pojedinih tečajeva.

Izum će dalje biti ilustriran primjerima koji se ne smiju shvatiti kao ograničenje dosega izuma kako je definirano patentnim zahtjevima.

Dobivanje lokalnog sastava, uključujući alopurinol.

Formulacija je pripravljena suspendiranjem baze alopurinola (3% težinski od ukupnog sastava) u 5% vode i zatim dodavanjem Basiscreme AC (92%) i miješanjem.

Sastav Bazične DAC kreme je sljedeći:

Cetil alkohol 6.0

Srednje lančani trigliceridi 7.5

Bijeli vazelin 25.5

Dobivena krema se prenosi u odgovarajuće spremnike i pohranjuje. Kremu se pacijent lako nanosi.

Liječenje sindroma dlana-tabana

Muškarac (65 godina) koji je razvio metastatski karcinom bubrežnih stanica (MRCC) operiran je i nakon razvoja metastaza, primio je Nexavar® (sorafenib) kao palijativnu terapiju u smanjenim dozama (200 mg dva puta dnevno). Nakon 7 mjeseci liječenje je prekinuto zbog LPS-a, umora, gubitka apetita i proljeva. Pokušaj provođenja palijativne terapije trećeg / drugog reda proveden je pomoću Sutent® (sunitinib) u smanjenoj dozi od 37,5 mg dnevno tijekom 1-28 dana svakih 6 tjedana.

Tijekom liječenja sorafenibom, bolesnik je razvio LPS s izrazito gustom hiperkeratozom i bolovima na dlanovima i stopalima, koji nisu nestali kada se režim liječenja promijenio iz sorafeniba u sunitinib. Kako bi se poboljšalo njegovo stanje i kako bi se spriječilo prestanak terapije maligne neoplazme, započelo je lokalno liječenje kremom dobivenom u Primjeru 1, koja je primijenjena 3 puta dnevno.

Rezultati: Tijekom topikalne primjene alopurinola, simptomi LPS-a gotovo su potpuno nestali, a terapija sunitinibom je završena bez smanjenja doze ili odgode liječenja zbog LPS-a. Nisu utvrđeni toksični učinci povezani s lokalnom primjenom alopurinola.

Iznenađujuće, nakon samo tjedan dana liječenja alopurinolom, simptomi LPS-a vraćeni su iz stadija 3 u fazu 1 i 0 u većini zahvaćenih područja. Najznačajniji je nestanak masne hiperkeratoze. Liječenje sunitinibom i alopurinol kremom nastavljeno je do prekida terapije zbog progresije tumora.

Liječenje sindroma dlana-tabana.

Muškarac (74 godine), koji je razvio hepatocelularni karcinom (HCC), počeo je primati palijativnu terapiju sorafenibom s početno smanjenom dozom (200 mg 2 puta dnevno). Nakon 2½ mjeseca razvio je LPS stupnja 1. Tretiran je alopurinol kremom kao što je opisano u Primjeru 1, a simptomi LPS-a su nestali nakon 7 dana.

Doza sorafeniba povećana je do preporučene doze od 400 mg 2 puta dnevno. Nisu otkriveni dodatni simptomi LPS-a, unatoč prisutnosti drugih korektivnih nuspojava, kao što je proljev. Pacijent je nastavio liječenje sorafenibom kako je planirano.

Pacijentu (56 godina starosti) s metastatskim karcinomom bubrežnih stanica (MRCC) dijagnosticirana je metastaza kostiju i pluća u kolovozu 2008. godine. U početku je liječen intravenskom primjenom Torisela tijekom 6 mjeseci. Nakon progresije metastaza i nefrektomije desnog bubrega, propisan mu je Sutent® (sunitinib) kao palijativna terapija u standardnoj dozi od 50 mg dnevno tijekom 1-28 dana svakih 6 tjedana.

Tijekom liječenja sunitinibom bolesnica je razvila LPS s keratozom (desquamation i oštećenje vrhova prstiju) i bol na dlanovima i stopalima, koji nisu nestali nakon tretmana s omekšavajućom kremom. Kako bi se poboljšalo njegovo stanje i kako bi se spriječilo prestanak terapije maligne neoplazme, započelo je lokalno liječenje kremom dobivenom u Primjeru 1, koja je primijenjena 3 puta dnevno.

Rezultati: Kao rezultat lokalne primjene alopurinola, simptomi LPS-a su gotovo potpuno nestali, a terapija sunitinibom je završena bez smanjenja doze ili odgode liječenja zbog LPS-a. Nisu utvrđeni toksični učinci povezani s lokalnom primjenom alopurinola.

Nakon samo tjedan dana liječenja alopurinolom, simptomi LPS-a vraćeni su iz faze 2 u fazu 1 i 0 u većini zahvaćenih područja. Liječenje sunitinibom i alopurinol kremom i dalje traje.

Pacijent (71 godina) s karcinomom bubrežnih stanica, prvi put identificiran 2001. godine, podvrgnut je operaciji. U 2005. godini razvila je metastatski karcinom bubrežnih stanica (MRCC) (metastaze u jetri i lokalno), a nakon progresije metastaza liječila se Nexavar® (sorafenib) kao palijativna terapija (400 mg 2 puta dnevno). Terapija je prekinuta u rujnu 2007. zbog toksičnosti (LPS, proljev). Palijativna terapija druge linije započela je sa Sutentom (sunitinib) u dozi od 50 mg dnevno tijekom 1-28 dana svakih 6 tjedana. Mjesec dana kasnije morala je biti prekinuta zbog još većih problema s toksičnošću nego u slučaju Nexavara (edem, depresija, alergije) i povratak liječenju Nexavarom (sorafenibom), koji je nakon mjesec dana nadopunjen alopurinol kremom iz primjera 1 i loperamidom za liječenje LPS-a i proljeva, Liječenje je omogućilo kontrolu LPS-a, ali ne i proljeva, gotovo dvije godine (studeni 2007. - rujan 2009.). Liječenje je prekinuto nakon progresije maligne neoplazme. Zatim, na kratko vrijeme, dobila je terapiju Afinitor (everolimus) u dozi od 10 mg dnevno (rujan 2009. - ožujak 2010.), koja je prekinuta zbog nedostatka odgovora na terapiju i progresije tumora. U nedostatku alternativnog liječenja, Nexavar (sorafenib) je nastavljen u sniženoj dozi u ožujku 2010. Nakon razvoja LPS-a nakon jednog mjeseca, tretman je bio dopunjen s alopurinol kremom ponovno.

Rezultati: Kao rezultat topikalne primjene alopurinola, simptomi LPS-a gotovo su potpuno nestali, a terapija Nexavarom mogla bi se nastaviti. Nisu utvrđeni toksični učinci povezani s lokalnom primjenom alopurinola.

Kao što je prikazano u primjerima, u četiri bolesnika s razvijenim LPS-om, liječenje alopurinolom olakšalo je tijek LPS-a i omogućilo završetak MIC terapije prema planiranom rasporedu.

1. Lijek za liječenje ili prevenciju palmarno-plantarnog sindroma (LPS) uzrokovan terapijom inhibitora višestruke kinaze (MIC), koja sadrži terapeutski učinkovitu količinu alopurinola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

2. Lijek u skladu s patentnim zahtjevom 1, naznačen time, što je palmarno-plantarni sindrom uzrokovan sunitinibom.

3. Lijek u skladu s patentnim zahtjevom 1, naznačen time, što je palmarno-plantarni sindrom uzrokovan sorafenibom.

4. Lijek u skladu s bilo kojim od prethodnih patentnih zahtjeva, naznačen time što je lijek namijenjen za lokalnu uporabu, poželjno za lokalnu upotrebu na koži šaka ili stopala.

5. Lijek prema zahtjevu 4, naznačen time, što je lijek krema, poželjno hidrofilna krema.

6. Lijek u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 1 do 5, naznačen time što lijek sadrži od oko 1-10 mas.% Sastava alopurinola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, poželjno od oko 1% do oko 8%, poželjnije od oko 2 do oko 5 mas.%.

7. Lijek u skladu s bilo kojim od prethodnih patentnih zahtjeva, naznačen time, da lijek sadrži oko 3% težine pripravka alopurinola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

8. Upotreba alopurinola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u proizvodnji lijeka za liječenje ili prevenciju sindroma ruke i stopala (LPS) uzrokovanog terapijom s višenamjenskim inhibitorom kinaze (MIC).

9. Upotreba alopurinola u liječenju ili prevenciji sindroma dlana-tabana (LPS), uzrokovanog terapijom višenamjenskog inhibitora kinaze (MIC).

10. Upotreba alopurinola u liječenju ili prevenciji sindroma ruku i stopala (LPS) uzrokovanog sunitinibom.

11. Upotreba alopurinola u liječenju ili profilaksi sindroma palminog tabana (LPS) uzrokovanog sorafenibom.

12. Postupak za liječenje ili prevenciju sindroma dlana i tabana (LPS) uzrokovan terapijom inhibitora višestruke kinaze (MIC) kod pacijenta kojem je to potrebno, naznačen time da obuhvaća primjenu lijeku koji sadrži terapijski učinkovitu količinu alopurinola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za liječenje ili prevenciju dlana. - plantarni sindrom.

13. Metoda iz patentnog zahtjeva 12, naznačeno time da je LPS uzrokovan sorafenibom.

14. Postupak prema točki 12, naznačen time, da se LPS naziva sunitinib.

15. Postupak prema točki 12, naznačen time, da se lijek primjenjuje lokalno na kožu.

16. Postupak prema zahtjevu 15, naznačen time, da se lijek primjenjuje lokalno na kožu šaka ili stopala.

17. Postupak prema točki 12, naznačen time, daje lijek krema.

18. Metoda iz patentnog zahtjeva 17, naznačeno time daje lijek hidrofilna krema.

19. Postupak prema zahtjevu 12, naznačen time, da lijek sadrži od oko 1% do oko 10% težine pripravka alopurinola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

20. Postupak u skladu s patentnim zahtjevom 19, naznačen time, što lijek sadrži od oko 1% do oko 5% težine pripravka alopurinola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

21. Metoda u skladu s patentnim zahtjevom 20, naznačena time, da lijek sadrži oko 3 mas.% Sastava alopurinola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.