Metotreksat za reumatoidni artritis

Reumatoidni artritis je kronična bolest autoimune prirode koja utječe na zglobno tkivo i na kraju dovodi do uništenja hrskavice i kostiju. U pravilu su zahvaćeni parni zglobovi udova ruku i nogu: ruke, laktovi, koljena, gležnjevi, gležnjevi.

Uzroci bolesti još nisu proučavani, iako je dokazano da je primarni izvor razvoja upalnog procesa neispravan rad imunološkog sustava. Tijelo počinje proizvoditi antitijela koja su usmjerena na uništavanje vlastitih tkiva. Sa nakupljanjem velikog broja takvih antitijela, "napadi" na zglobove se povećavaju, što dovodi do njihove deformacije, ograničenih mišićno-koštanih funkcija i, kao posljedice, invaliditeta.

Liječenje reumatoidnog artritisa

Liječenje reumatoidnog artritisa otežano je zbog dijagnoze u ranim stadijima. Osoba može voditi aktivan život, a da ne zna ni problem koji je nastao. I premda bolest spada u kategoriju neizlječivih, suvremene metode terapije mogu značajno ublažiti stanje pacijenta, ukloniti bol i spriječiti razvoj ozbiljnih komplikacija.

Lijekovi koji se koriste u današnjoj medicinskoj praksi podijeljeni su u dva glavna tipa: protuupalni i imunosupresivni. Prvo uklanjaju upalu i bol, potonji potiskuju imunološke odgovore, čime potiskuju proizvodnju antitijela i inhibiraju daljnje napredovanje bolesti. Jedan od najučinkovitijih alata koji se koriste u borbi protiv reumatoidnog artritisa je metotreksat.

Video ispod prikazuje informacije o reumatoidnom artritisu, njegovim simptomima i dijagnozi. Također se bavi liječenjem ove bolesti, uključujući metotreksat, lijek s dokazanom učinkovitošću.

Mehanizam djelovanja

Lijek uzrokuje brojne kemijske reakcije u tijelu s ciljem otkrivanja autoimunih procesa koji uzrokuju upalu zglobova. Metotreksat ima citotoksičan učinak, a ima i teratogena svojstva, koja pomaže u sprečavanju razvoja erozije zglobnih površina. Stanice odgovorne za proizvodnju antitijela umiru, i uočava se stabilan terapijski rezultat. Simptomi karakteristični za reumatoidni artritis nestaju - pacijent osjeća značajno poboljšanje blagostanja.

Proces liječenja metotreksatom je dugotrajan, au nekim slučajevima propisan i za život. Vidljivi učinak razvija se tek nakon redovite uporabe 2-3 mjeseca. Da bi se prilagodila doza i pratile promjene u bolesnikovom stanju, potreban je planirani posjet reumatologu najmanje 1 put u 3 mjeseca.

Metotreksat se učinkovito kombinira s drugim lijekovima. Popularne kombinacije:

• Metotreksat + ne-steroidna skupina (celekoksib, meloksikam). Cilj - brza lokalizacija boli.
• Metotreksat + biološki agensi (Rituksimab, Infliksimab). Korištenje takvog tandema omogućuje ne samo uklanjanje upalnog procesa, nego i zaštitu zglobova od uništenja.

primjena

Upute za uporabu kod reumatoidnog artritisa Metotreksat uključuje nekoliko mogućnosti za primjenu: u obliku tableta i injekcija. Injekcije se propisuju u slučaju slabe apsorpcije lijeka iz crijeva, kao i povraćanja, mučnine i grčeva u želucu. Doziranje lijeka određuje se za svakog pacijenta pojedinačno, ovisno o stadiju bolesti, njegovoj fazi (aktivno, razdoblje remisije), razini proizvodnje antitijela u tijelu.

Lijek se uzima 1 puta tjedno, a za bolju probavljivost tjedna doza podijeljena je u 3 faze s intervalom između doza od 12 sati. Prosječna doza lijeka je 7,5-25 mg tijekom 7 dana. Postupno se masa tvari povećava kako bi se postigla optimalna ravnoteža između nuspojava koje se javljaju i smanjenja boli. Izvana je pozitivna dinamika izražena u smanjenju otekline i crvenila zglobova, poboljšanju njihove pokretljivosti, boljoj toleranciji pacijenta na fizičke napore.

Dan nakon uzimanja sljedeće doze metotreksata, mora se uzeti folna kiselina.

Ako iz nekog razloga lijek nije uzet na vrijeme, propušteni dan je isključen iz rasporeda. Ni u kojem slučaju ne možete udvostručiti dozu u sljedećem tjednom unosu kako biste izbjegli ozbiljne komplikacije.

kontraindikacije

Metotreksat ima brojne kontraindikacije. Njegov je prijem kontraindiciran u sljedećim situacijama:

• povećana individualna osjetljivost na lijek;
• trudnoća i dojenje;
• tuberkuloze;
• HIV;
• alkoholizam;
• zatajenje bubrega;
• čir na želucu;
• hepatitis;
• ciroza jetre;
• onkologija;
• radioterapija;
• krvna diskazija;
• giht.

Također, tijekom perioda terapije treba izbjegavati dugotrajno izlaganje suncu i ograničiti uporabu lijekova s ​​hepatotoksičnošću. Previše stresa na jetru može dovesti do ozbiljnih disfunkcija. Zabranjeno je korištenje ove droge vrlo starim osobama i maloj djeci.

Začeće se ne preporučuju niti tijekom procesa liječenja niti na kraju tečaja. Za muškarce, razdoblje obnove tijela je 2-3 mjeseca, za žene - barem jedan ciklus ovulacije. Za bržu i kvalitetniju eliminaciju toksina, obično se primjenjuje kalcijev folinat (intramuskularno ili intravenozno ubrizgavanjem struje).

Tijekom razdoblja liječenja potrebno je suzdržati se od cijepljenja virusnim cjepivima, kao i izbjegavati kontakt s osobama koje su nedavno cijepljene protiv dječje paralize.

Nuspojave

Unatoč neporecivoj učinkovitosti, metotreksat, ako se koristi nepropisno ili zbog individualnih karakteristika organizma, može izazvati sljedeće nuspojave:

• smanjenje razine leukocita i crvenih krvnih stanica u krvi;
• bolesti jetre i gastrointestinalnog trakta;
• pojavu kratkog daha i suhog kašlja;
• teške zarazne bolesti;
• osip na koži;
• stomatitisa;
• smetnje u gušterači;
• neravnoteža cirkulacijskog sustava;
• anemija;
• gubitak kose;
• mučnina;
• proljev;
• opća slabost i umor.

Važno je razumjeti da je postotak vjerojatnosti razvoja određenih nuspojava različit za sve bolesnike, ali u svakom slučaju, većina simptoma s popisa nestaje nakon završetka terapije.

Metotreksat je ključni lijek u liječenju reumatoidnog artritisa. U postocima, pozitivan rezultat je opažen u 80% bolesnika, preostalih 20% ima djelomično olakšanje simptoma bolesti ili su potpuno neosjetljivi na taj lijek.

S obzirom na to da alat ima supresivni učinak na imunološki sustav i povećava rizik od pojave različitih infekcija, preporučuje se privremeno otkazati njegov prijem uz stalnu normalizaciju kliničkih simptoma.

Recenzije

Patim od reumatoidnog artritisa oko 10 godina. Prije dvije godine počela sam uzimati metotreksat u fazi drugog stupnja upalne aktivnosti. Doziranje od 2,5 mg tjedno postupno se povećavalo na 12 mg tjedno, a u toj količini uzimali smo 1,4 godine. Od nuspojava, mučnina, proljev i osip na koži (male akne u području obraza i čela) povremeno me muče. Kada se stanje više ili manje normalizira, liječnik je smanjio dozu na 10 mg tjedno, što sada uzimam. Potpuno pokretljivost se nije oporavila (bolovi u zglobovima koljena), ali postoji poboljšanje.

Svetlana, 30 godina

Patim od ove strašne bolesti pola svog života, od 14 godina. Prošao je kroz sve krugove pakla - divlje bolove u zglobovima koljena i lakta, hromost, invaliditet. Bez obzira na droge koje je popila (voltaren, plaquenil, arva, prednisalone), probušena tauredon, ispumpala je tekućinu iz koljena - to je bilo sve. Prije godinu dana počela sam piti metotreksat, doza je prevelika (15 mg tjedno), ali se osjećam bolje, barem, više nisam šepala i spavala noću. Kupujem upravo austrijsku proizvodnju, nije toliko teška za želudac.

Sve je počelo s boli u rukama, dugo sam lutala s liječnicima, dok mi nisu dijagnosticirali reumatoidni artritis. Odbio je sulfasalazin, artrophon i diklofenak, ali nije dao nikakve posebne rezultate. Sada uzimam metotreksat (3 tablete tjedno) 2 godine, bol se smanjila, ali da bih ujutro stavila ruke u pokret, uzimam jednu tabletu indometacina tijekom noći. Pa i paralelno sa sportom, hodajući čak i silom, ponekad napravim obloge s dimeksidumom.

Metotreksat (metotreksat)

Sadržaj

Strukturna formula

Rusko ime

Latinski naziv tvari Metotreksat

Kemijsko ime

N- [4 - [[(2,4-diamino-6-pteridinil) metil] metilamino] benzoil] -L-glutaminska kiselina (i u obliku dinatrijeve soli)

Bruto formula

Farmakološka skupina tvari Metotreksat

Nosološka klasifikacija (ICD-10)

CAS kod

Značajke tvari Metotreksat

Antimetabolitna skupina strukturnih analoga folne kiseline. Žuti ili narančasto-žuti kristalni prah. Praktički netopljiv u vodi i alkoholu, higroskopan i nestabilan pri djelovanju svjetlosti. Dostupan u obliku liofilizirane porozne mase od žute do žuto-smeđe, topljive u vodi. Molekulska masa 454,45.

farmakologija

Inhibira dihidrofolat reduktazu (DHF), koja pretvara dihidrofolnu kiselinu u tetrahidrofolnu kiselinu, koja je donor jedne karbonske skupine u sintezi purinskih nukleotida i timidilata potrebnih za sintezu DNA. Dodatno, metotreksat u stanici prolazi kroz poliglutaminaciju u obliku metabolita koji imaju inhibitorni učinak ne samo na DHF, nego i na druge folat-ovisne enzime, uključujući timidilat sintetazu, 5-aminoimidazol-4-karboksamidorid-nukleotid (AICAR) transamilazu.

Potiskuje sintezu i popravak DNA, stanična mitoza, u manjoj mjeri utječe na sintezu RNA i proteina. Specifičnost S-faze, aktivna je protiv tkiva s visokom proliferativnom aktivnošću stanica, inhibira rast malignih tumora. Najosjetljivije su aktivno dijeljenje stanica tumora, kao i koštane srži, embrija, sluznice usne šupljine, crijeva, mjehura.

Ima citotoksičan učinak, ima teratogena svojstva.

U istraživanjima karcinogenosti utvrđeno je da metotreksat uzrokuje kromosomska oštećenja u somatskim stanicama životinja i ljudskih stanica koštane srži, ali to nije omogućilo donošenje konačnih zaključaka o karcinogenosti lijeka.

Učinkovitost metotreksata u liječenju bronhijalne astme (ovisna o steroidima), Crohnove bolesti, kroničnog ulceroznog kolitisa, gljivične mikoze (kasni stadiji), Reiterovog sindroma, retikularne eritroderme (Sézary sindrom), psorijatičnog artritisa, juvenilnog reumatoidnog artritisa, za sprječavanje srčanih bolesti, za liječenje srčanih bolesti,

Nakon gutanja u dozi od 30 mg / m 2 i niže se brzo i potpuno apsorbira iz gastrointestinalnog trakta (biodostupnost oko 60%). Kod djece s leukemijom stopa apsorpcije kreće se od 23 do 95%. Apsorpcija je značajno smanjena pri prekoračenju doze od 80 mg / m2 (vjerojatno zbog učinka zasićenja). C_maksimum postiže se 1-2 sata uz oralnu primjenu i nakon 30-60 minuta uz primjenu u / m. Unos hrane usporava vrijeme potrebno za postizanje C_maksimum, približno 30 minuta, ali se razina apsorpcije i bioraspoloživosti ne mijenjaju.

Nakon uvođenja / uvođenja brzo se distribuira u volumenu jednakom ukupnom volumenu tjelesnih tekućina. Početni volumen distribucije je 0,18 l / kg (18% tjelesne težine), ravnotežni volumen raspodjele je 0,4–0,8 l / kg (40–80% tjelesne težine).

50-60% metotreksata koji cirkulira u vaskularnom sloju povezano je s proteinima (uglavnom albuminom).

Kroz BBB, kada se daje oralno ili parenteralno, prolazi samo u ograničenoj mjeri (ovisno o dozi); nakon intratekalne primjene u značajnim količinama ulazi u sistemsku cirkulaciju. Izlučuje se u majčino mlijeko, prolazi kroz posteljicu (ima teratogeni učinak na fetus).

Metaboliziraju se u stanicama jetre i drugim stanicama u obliku poliglutamata (inhibitora DHF i timidilat sintetaze), koji se mogu pretvoriti u metotreksat djelovanjem hidrolaza. Djelomično metabolizira crijevna mikroflora (nakon gutanja). Manja količina derivata poliglutamina dugo se zadržava u tkivima. Vrijeme zadržavanja i trajanje djelovanja ovih aktivnih metabolita ovise o tipu stanice, tkivu i tipu tumora. Malo se metabolizira (pri uzimanju uobičajenih doza) do 7-hidroksimetotreksata (topivost u vodi je 3-5 puta manja od metotreksata). Akumulacija ovog metabolita događa se kada se uzimaju visoke doze metotreksata, propisane za liječenje osteosarkoma.

Završni t_1/2 ovisna o dozi i 3-10 sati uz uvođenje niskih i 8-15 sati - visoke doze metotreksata. 80-90% v / v primijenjene doze izlučuje se bubrezima nepromijenjena glomerularnom filtracijom i aktivnom tubularnom sekrecijom unutar 24 sata, a manje od 10% iz žuči. Klirens metotreksata uvelike varira, smanjuje se s visokim dozama.

Uklanjanje lijeka u bolesnika s teškim ascitesom ili izljevom u pleuralnu tekućinu je spora.

Uporaba tvari Metotreksat

Korionski karcinom maternice, akutna limfocitna leukemija, tumori CNS-a (leukemoidna infiltracija meninge), rak dojke, rak glave i vrata, rak pluća, mjehura, želudac; Hodgkinova bolest, ne-Hodgkinov limfom, retinoblastom, osteosarkom, Ewingov sarkom, sarkom mekog tkiva; refraktorna psorijaza (samo uz utvrđenu dijagnozu u slučaju rezistencije na druge vrste terapije), reumatoidni artritis.

kontraindikacije

Preosjetljivost, imunodeficijencija, anemija (uključujući hipo i aplastični), leukopenija, trombocitopenija, leukemija s hemoragijskim sindromom, zatajenje jetre ili bubrega.

Ograničenja uporabe

Infektivne bolesti, ulkusa usne šupljine i gastrointestinalnog trakta, nedavne operacije, gihta ili bubrežnih kamenaca u povijesti (rizik od hiperurikemije), starijih osoba i djetinjstva.

Koristiti tijekom trudnoće i dojenja

Kontraindicirana u trudnoći (može uzrokovati smrt fetusa ili uzrokovati kongenitalne deformitete).

Kategorija djelovanja na fetus od strane FDA-X.

U vrijeme liječenja treba prestati s dojenjem.

Nuspojave metotreksata

Od živčanog sustava i osjetilnih organa: encefalopatija (posebno s uvođenjem intratekalnih višestrukih doza, kao i kod pacijenata nakon zračenja mozga), vrtoglavica, glavobolja, zamagljen vid, pospanost, afazija, bol u leđima, ukočenost mišića stražnjeg dijela vrata, konvulzije, paraliza, hemipareza; u nekim slučajevima - umor, slabost, zbunjenost, ataksija, tremor, razdražljivost, koma; konjuktivitis, pretjerano suzenje, katarakta, fotofobija, kortikalna sljepoća (u visokim dozama).

Budući da je kardiovaskularni sustav (krv, hemostaza): anemija, leukopenija, trombocitopenija, neutropenija, limfopenija (posebno T-limfociti), hipogamaglobulinemija, krvarenje, septikemija zbog leukopenije; rijetko - perikarditis, perikardni izljev, hipotenzija, tromboembolijske promjene (arterijska tromboza, cerebralna tromboza, duboka venska tromboza, tromboza bubrežne vene, tromboflebitis, plućna embolija).

Na dijelu dišnog sustava: rijetko - intersticijalni pneumonitis, plućna fibroza, pogoršanje plućnih infekcija.

Na dijelu gastrointestinalnog trakta: gingivitis, faringitis, ulcerativni stomatitis, anoreksija, mučnina, povraćanje, proljev, otežano gutanje, melena, ulceracija sluznice probavnog sustava, gastrointestinalno krvarenje, enteritis, oštećenje jetre, fibroza i ciroza jetre (povećana vjerojatnost za bolesnike primanje kontinuirane ili dugotrajne terapije).

Na dijelu urogenitalnog sustava: cistitis, nefropatija, azotemija, hematurija, hiperurikemija ili teška nefropatija, dismenoreja, nestabilna oligospermija, oogeneza i spermatogeneza, defekti fetusa.

Za kožu: kože eritem, svrbež, gubitak kose (rijetko), osjetljivost, ekhimoza, akne poput osip, abrazije, piling, ili de-pigmentacija kože, žuljeva, folikulitis, teleangiektazijom, toksična epidermalna nekrolizu Stevens - Johnson.

Alergijske reakcije: groznica, zimica, osip, urtikarija, anafilaksija.

Ostalo: imunosupresija, rijetko - oportunistička infekcija (bakterijska, virusna, gljivična, protozoa), osteoporoza, vaskulitis.

interakcija

Pojačano i produljeno djelovanje metotreksata, koje dovodi do intoksikacije, olakšano je istovremenom primjenom NSAIL, barbiturata, sulfonamida, kortikosteroida, tetraciklina, trimetoprima, kloramfenikola, para-aminobenzojeve i para-amino-hipurne kiseline, probenecida. Folna kiselina i njezini derivati ​​smanjuju učinkovitost. Povećava učinak neizravnih antikoagulanata (kumarin ili derivati ​​indanediona) i povećava rizik od krvarenja. Penicilinski lijekovi smanjuju renalni klirens metotreksata. Uz istovremenu primjenu metotreksata i asparaginaze moguće je blokirati djelovanje metotreksata. Neomicin (za oralnu primjenu) može smanjiti apsorpciju metotreksata (za oralnu primjenu). Lijekovi koji uzrokuju patološke promjene u krvi povećavaju leukopeniju i / ili trombocitopeniju, ako ti lijekovi imaju isti učinak na funkciju koštane srži kao metotreksat. Drugi lijekovi koji inhibiraju funkciju koštane srži ili radioterapiju pojačavaju učinak i dodatno inhibiraju funkciju koštane srži. Mogući sinergistički citotoksični učinak s citarabinom uz istovremenu primjenu. Uz istovremenu primjenu metotreksata (intratekalno) s aciklovirom (parenteralnim) mogući su neurološki poremećaji. U kombinaciji s živim virusnim cjepivima, može uzrokovati intenziviranje procesa replikacije vakcinskog virusa, povećanje nuspojava cjepiva i smanjenje proizvodnje antitijela kao odgovor na primjenu živih i inaktiviranih cjepiva.

predozirati

Simptomi: Nema specifičnih simptoma.

Liječenje: trenutna primjena kalcijevog folinata kako bi se neutralizirao mijelotoksični učinak metotreksata (oralno, intramuskularno ili intravenski). Doza kalcijevih folinata trebala bi biti barem jednaka dozi metotreksata, mora se unijeti unutar prvog sata; sljedeće doze se daju po potrebi. Povećavaju hidrataciju organizma, alkaliziraju urin kako bi se izbjeglo taloženje lijeka i njegovih metabolita u urinarnom traktu.

Put primjene

Unutar, parenteralno (v / m, iv, intraarterijalno, intratekalno), ovisno o dokazima.

Mjere opreza Metotreksat

Nanesite pod pažljivim liječničkim nadzorom. Za pravodobno otkrivanje simptoma opijenosti potrebno je pratiti stanje periferne krvi (broj leukocita i trombocita: prvo svaki drugi dan, zatim svaka 3–5 dana tijekom prvog mjeseca, zatim jednom svakih 7-10 dana, tijekom remisije - jednom svakih 1-2 dana). tjedna), aktivnost jetrenih transaminaza, funkciju bubrega, povremeno fluoroskopiju organa u prsima. Terapija metotreksatom se zaustavlja ako je broj limfocita u krvi manji od 1,5 · 10 9 / l, broj neutrofila je manji od 0,2 · 10 9 / l, broj trombocita je manji od 75 · 10 9 / l. Povećanje razine kreatinina za 50% ili više od izvornog sadržaja zahtijeva stalno mjerenje klirensa kreatinina. Povećanje razine bilirubina zahtijeva intenzivnu detoksikacijsku terapiju. Proučavanje hematopoeze koštane srži preporuča se prije liječenja, 1 put tijekom razdoblja liječenja i na kraju tečaja. Razina metotreksata u plazmi određuje se odmah nakon završetka infuzije, kao i nakon 24, 48 i 72 sata (za otkrivanje znakova intoksikacije, koja se zaustavlja primjenom kalcijevog folinata).

Tijekom liječenja u visokim i visokim dozama potrebno je pratiti pH urina (reakcija bi trebala biti alkalna na dan primjene i sljedeća 2-3 dana). U tu svrhu u IV. Se dan ubrizgava mješavina od 40 ml 4,2% -tne otopine natrijevog bikarbonata i 400–800 ml izotonične otopine natrijevog klorida dan prije, na dan liječenja iu naredna 2-3 dana. Liječenje metotreksatom u visokim i visokim dozama kombinirano je s pojačanom hidratacijom (do 2 litre tekućine dnevno).

Posebnu pozornost treba obratiti na slučajeve smanjenja hematopoetske funkcije koštane srži uzrokovane primjenom terapije zračenjem, kemoterapijom ili produljenom upotrebom određenih lijekova (sulfonamidi, derivati ​​amidopirina, kloramfenikol, indometacin). U takvim slučajevima obično se pogoršava opće stanje, što predstavlja najveću opasnost za pacijente mlađe i starije dobi.

S razvojem proljeva i ulceroznog stomatitisa, terapija metotreksatom mora biti prekinuta, inače može dovesti do razvoja hemoragijskog enteritisa. Ako postoje znakovi plućne toksičnosti (osobito suhi kašalj bez iskašljaja), preporučuje se prekid liječenja metotreksatom zbog rizika od mogućeg ireverzibilnog toksičnog djelovanja na pluća. Uz oprez propisan za bolesnike s oštećenjem jetre i / ili funkcije bubrega (smanjiti dozu).

Trebalo bi izbjegavati uporabu alkohola i lijekova s ​​hepatotoksičnošću njihova primjena u liječenju metotreksata povećava rizik od oštećenja jetre; dugo ostati na suncu. Kod kombiniranog liječenja, svaki lijek treba uzimati u predviđeno vrijeme; s propuštenom dozom, lijek se ne uzima, doza se ne udvostručuje.

Tijekom razdoblja liječenja ne preporučuje se cijepljenje virusnim cjepivima, treba izbjegavati kontakt s osobama koje su primile cjepivo protiv dječje paralize i bolesnika s bakterijskim infekcijama. Žive cjepiva protiv virusa ne smiju se primjenjivati ​​u bolesnika s leukemijom u fazi remisije najmanje 3 mjeseca nakon posljednjeg ciklusa kemoterapije. Imunizacija oralnim polio cjepivom za osobe koje su u bliskom kontaktu s takvim pacijentom, osobito članovima obitelji, treba odgoditi.

Znakovi ugnjetavanja funkcije koštane srži, neobično krvarenje ili krvarenje, crna stolica s mrljama, krv u mokraći ili izmet, ili crvene mrlje na koži zahtijevaju hitnu liječničku konzultaciju.

Pazite da ne biste slučajno izrezali oštre predmete (sigurnosne britve, škare), izbjegli sportske kontakte ili druge situacije u kojima može doći do krvarenja ili ozljede.

Prisutnost ascitesa, pleuralnih izlučevina, izljeva u području operativnih rana doprinosi nakupljanju metotreksata u tkivima i pojačava njegovo djelovanje, što može dovesti do trovanja tijela.

Zubne intervencije treba, ako je moguće, dovršiti prije početka terapije ili odgoditi dok se ne normalizira krvna slika (moguće povećanje rizika od mikrobnih infekcija, usporavanje procesa zacjeljivanja, krvarenje desni). Tijekom liječenja budite oprezni kada koristite četkice za zube, konac ili čačkalice.

U bolesnika s trombocitopenijom koja se razvila kao posljedica primjene metotreksata, preporučuje se pridržavanje posebnih mjera opreza (ograničavanje učestalosti venepunkcije, odbijanje intramuskularnih injekcija, izvođenje urina, stolice i izlučevina za okultnu krv, sprečavanje opstipacije, odbijanje konzumacije acetilsalicilne kiseline itd.). ), s leukopenijom - pažljivo pratite razvoj infekcija. U bolesnika s neutropenijom s povišenom temperaturom, primjenu antibiotika treba započeti empirijski.

Posebne upute

Metotreksat za injekciju u obliku liofiliziranog praha zbog prisutnosti konzervansa nije prikladan za intratekalnu primjenu.

Začeće treba izbjegavati tijekom liječenja metotreksatom i nakon njega (za muškarce - 3 mjeseca nakon liječenja, za žene - najmanje jedan ciklus ovulacije). Nakon liječenja metotreksatom, preporuča se uporaba kalcijevog folinata kako bi se smanjili toksični učinci visokih doza lijeka.

Potrebno je poštivati ​​potrebna pravila za uporabu i uništavanje lijeka.

Mehanizam djelovanja metotreksata

Utječe na humoralni i stanični imunološki odgovor, inhibirajući proliferaciju T- i B-limfocita.

■ Inhibira aktivnost monocita, fibroblasta.

■ Smanjuje sintezu IgG.

■ Smanjuje aktivnost makrofaga.

■ Smanjuje ekspresiju TNF-a, IL-1, IL-8.

■ Inhibira aktivnost dehidrofolat reduktaze.

■ inducira apoptozu imunokompetentnih stanica.

■ Smanjuje aktivnost matričnih metaloproteinaza.

Posjeduje izravne i neizravne protuupalne učinke. Meta-analiza rezultata placebo-kontroliranih studija i praksa dugogodišnje primjene MT-a sugerira da je učinkovitost MT-a u načinu monoterapije bolja od placeba i nije inferiorna u odnosu na druge DMARD-e, a s ranim RA, učinkovitost MT nije niža od učinkovitosti monoterapije s TNF-α inhibitorima. Dugotrajno liječenje MT-a pridonosi razvoju stabilnog kliničkog učinka, kako simptomatskog (smanjenje bolova u zglobovima, ukočenost, poboljšanje funkcionalnog statusa), tako i bazične (inhibicija oštećenja hrskavice i kostiju). Korištenje MT s malo starog RA je učinkovitije nego u naprednoj fazi. Bolesnici s RA uzimaju MT tijekom dugog razdoblja, procijenjenog na mnogo godina, što se rijetko može vidjeti u liječenju drugih DMARD-ova. Takva produljena terapija omogućuje da se smanji dnevna potreba za GKi NSAID, sve do njihovog potpunog ukidanja. MT omogućuje stabilizaciju ili usporavanje napredovanja razaranja zglobova, više nego parenteralno zlato i azatioprin, i otprilike u istoj mjeri kao i leflunomid ili ciklosporin A. Kombinira se s drugim DMARD, biološkim genetskim inženjeringom i prednizonom koji vam omogućuje postizanje veća učinkovitost uz istu razinu sigurnosti. Kombinacija sa sulfasalazinom nije indicirana, jer ne dovodi do povećanja učinkovitosti ni MT ni sulfasalazina. MT se proguta, potkožno i intramuskularno. Iako se najčešće uzima oralno, mnogi preferiraju parenteralni način primjene, jer to povećava farmakološku aktivnost lijeka, a spektar štetnih događaja se smanjuje. Primjena MT obično počinje s 7,5 mg / tjedno, bez obzira na dob i prisutnost komorbidnih bolesti. Doza se postupno povećava za 2,5 ili 5 mg / tjedno. Ako se upalna aktivnost ne smanji, doza MT se povećava na 20-25 mg / tjedan, a kod nekih na 30 mg / tjedno. Uporaba viših doza MT (15-25 mg / tjedan) povezana je s većom djelotvornošću s ekvivalentnom podnošljivošću. Razdoblje od početka liječenja do pojave pozitivnog učinka obično je 4-6 tjedana.

Nuspojave u liječenju MT javlja se kod svakog drugog pacijenta. Oni su uzrokovani različitim uzrocima, a najčešće su povezani s nedostatkom folata (gastrointestinalne komplikacije), manifestacije adenozin ovisnih reakcija (nodulez, neurotoksičnost) ili reakcije povezane s nakupljanjem poliglutaminiranih metabolita (hepatotoksičnost). Moguće idiosinkratične i alergijske komplikacije (pneumonitis, makulopapuloza).

Čimbenici koji utječu na učestalost i težinu nuspojava MT uključuju visoku pojedinačnu dozu, produljeno izlaganje, starost, zatajenje bubrega, istovremenu upotrebu drugih antifolata (Mclnnesetal., 2009), kao i ukupnu dozu, način primjene, način primjene lijeka, prenesenu dozu. bolesti (hepatitis, hemocitopenija) i komorbiditeti (zlouporaba alkohola, oštećenje pluća, jetre, bubrega). U istom planu, visceralna patologija osnovne bolesti (fibrozni alveolitis, fibroza jetre), funkcionalno stanje zahvaćenih organa i tjelesnih sustava (hepatocelularna insuficijencija, renalna disfunkcija), istodobna terapija, individualna osjetljivost (apsorpcija, idiosinkrazija, učinak dobi) i nosološka forma materije.

Najčešće se pojavljuju komplikacije gornjeg gastrointestinalnog trakta (mukozitis, erozivni stomatitis, mučnina, povraćanje, bol u gornjem abdomenu, crijevna dispepsija, melena, ulceracija sluznice gastrointestinalnog trakta, hemoragijski enterokolitis) i hiperfermentemija kao manifestacija hepatotoksičnosti lijeka., MT-inducirana fibroza jetre je rijetka u bolesnika s redovitim praćenjem toksičnosti jetre. Što se tiče biopsije jetre, to nije nužna studija za liječenje MT. Takva se studija preporuča kada se tijekom liječenja MT i nakon njenog završetka razvije hepatocelularna insuficijencija.

Preosjetljivi pneumonitis je rijetka komplikacija i ne ovisi o kumulativnoj dozi, starosti ili načinu primjene lijeka. U polovici slučajeva javlja se u prvih 32 tjedna terapije. Ova komplikacija popraćena je nedostatkom daha i neproduktivnim kašljem. Njegove kliničke manifestacije mogu se eliminirati ukidanjem lijeka i imenovanjem GK. Predisponirajući čimbenici za razvoj pneumonitisa su starost i dijabetes. Progresija pneumonitisa s ishodom u plućnoj fibrozi obično se ne uočava.

Hematološke komplikacije (leukopenija, trombocitopenija, megaloblastična anemija, pancitopenija) javljaju se kod 3% bolesnika liječenih MT. Lijek je potencijalno teratogen, pa kontracepciju treba provesti tijekom uzimanja. Manje su česte neuroendokrine reakcije (glavobolja, letargija, vrućica, dismenoreja, vruće trepće, oligospermija), dodatak sekundarne (bakterijske, virusne, gljivične, protozoalne) infekcije, alergijske reakcije (svrbež kože, makulopapularni osip), kao i povećani gubitak kose, akutni zatajenje bubrega, azotemija, brza hematurija i ponovljeno krvarenje iz nosa s normalnim brojem trombocita.

Da bi se smanjio rizik od razvoja neželjenih događaja u liječenju MT, preporučuje se pažljivo praćenje, parenteralna primjena i unos folne kiseline. Upotreba MT s folnom kiselinom može smanjiti rizik od razvoja i ozbiljnosti gastrointestinalnih, hematoloških nuspojava, kao i spriječiti razvoj mukozitisa ili povećanje aminotransferaza. Folna kiselina se obično propisuje za 1-3 μg / dan na dan bez MT. Smanjuje aktivnost MT, ali čini se da je ova aktivnost beznačajna i u biti ne utječe na učinkovitost glavnog lijeka. Folna kiselina (leukovorin) također pomaže u smanjenju folata i aktivnija je od folne kiseline. Namijenjen je bolesnicima s akutno razvijenom i naglašenom MT toksičnošću.

U liječenju MT, kao i kod drugih citotoksičnih lijekova, razvija se simptomski kompleks citotoksične bolesti. Njegove glavne manifestacije su oralni sindrom, mijelosupresija, hepatitis, nekrotična enteropatija, epilacija. Oralni sindrom manifestira se oticanjem sluznice usne šupljine, malom hiperkeratozom, ulceroznim stomatitisom. Mielosupresiju treba dijagnosticirati leukopenijom.

Datum dodavanja: 2015-08-14; Pregleda: 351; PISANJE NALOGA

A. Mehanizam djelovanja metotreksata.

Metotreksat inhibira DHFR izoliran iz stanica sisavaca i bakterija,

unatoč činjenici da obično ne prodire u bakterijske stanice [Nichol, Welch, 1950; Werkheiser, 1953]. Djelovanje metotreksata je vrlo specifično: uzrokuje 50% inhibiciju DHFR u koncentraciji od 10_9 M, pri čemu ne utječe na bilo koji drugi enzim.

Dihidrofolat reduktaza različitih tipova može katalizirati oporavak i folata i dihidrofolata, iako dihidrofolat reagira s enzimima kralježnjaka 4-10 puta brže od folata. Stopa oporavka folata pomoću bakterijskih enzima je vrlo niska [Blakley, 1969].

Rendgenska analiza dihidrofolat reduktaze (DGFR), kristalizirana s metotreksatom, omogućila je dublje razumijevanje mehanizma djelovanja ovog inhibitora i vizualizaciju interakcije lijeka s receptorom [Matthews et al., 1977], kasnije Bolin et al. (1982) koristili su instrument s razlučivošću do 0,17 nm. Dijagram enzima DHFR, njegovog koenzima (NADPH) i metotreksata prikazan je na slici 3. 9.4. Enzim prikazan na njemu dobiven je iz bakterije Lactobacillus casei i isti autori su izvijestili da je DHFR (kristaliziran s metotreksatom) ekstrahiran iz bakterije E. coli. Međutim, nisu uspjeli kristalizirati metotreksat zajedno s DHFR, ekstrahiran iz tijela bilo kojeg kralježnjaka.

Metotreksat se veže na enzim dobiven iz L. casei, kako slijedi. Asp-26 anion enzima vezan je za amidinijev kation formiran od atoma N-1 i 2-NH.₂ ljekovita tvar (vrijednosti pK_i dan u stupcu N-1 tablici. 9,3). Amino skupine vezane za C-4 atom ljekovite tvari tvore vodikovu vezu s karbonilnim skupinama Leu-4 i Ala-97. A-Darboksilna skupina glutaminskog enzima metotreksata formira ionsku vezu s glavnim bočnim lancem Arg-57. Pteridinski prsten prodire u šupljinu ograničenu Leu-4, Ala-6, Leu-27, Phe-3A i A1a-97.

fragment para-aminobenzoila nalazi se u susjednoj šupljini, okružen lipofilnim bočnim lancima Leu-27 i Phe-ZO, s jedne strane, i Phe-49, Pro-50 i Leu-54 s druge strane.

Molekula koenzima NADPH je potpuno proširena; dio nikotinimida se nalazi nasuprot pteridinskog prstena 38

Sl. 9.4. Stereogram mjesta vezanja pteridina dngvdrofolatr ductase L. casei. Inhibitor metotreksata istaknut je podebljanim crtama, protein je lagan, NADP molekula (prikazan je samo dio nje) je točkasta; ugljikovi atomi su prikazani kao mali i kisikovi atomi kao veliki svijetli krugovi, atomi dušika kao crni krugovi; kružni brojevi su vezane molekule vode [Bolin et al., 1982].

u položaju koji olakšava prijenos hidridnog iona iz piridinskog ciklusa na ugljikov atom na položaju 6 pteridinskog prstena [Filman et al., 1982].

Dijagram za enzim dobiven iz bakterije E. coli gotovo je identičan onome prikazanom na slici. 9.4 [Bolin i sur., 1982].

Posebna značajka metotreksata je da kada se veže za enzim, enzimi pteridina antimetabolita i prirodnog supstrata su suprotno orijentirani. Za razliku od metotreksata (vidi gore), dihidrofolat je karakteriziran slijedećim [Bolin et al., 1982]: N-1 atom nije vezan, 2-NH₂, kao i 0-4, ona je povezana samo s molekulama vode, N-3 atom formira vodikovu vezu s Asp-26, N-5 atom nije vezan, a N-8 atom je vezan za Leu-4 van der Waalsovim silama. Dakle, pteridinski ciklus normalnog supstrata, za razliku od metotreksata, povezan je s mnogo slabijim enzimom. Veze formirane para-aminobenzoilnom i glutaminskom jedinicom metabolita i njegovog antagonista su identične. Upravo je to razlog neuobičajeno visokog indeksa inhibicije (1:10 000) metotreksata u usporedbi s dihidrofolnom kiselinom.

Vjeruje se da je glavni razlog za različite orijentacije metotreksata i supstrata kada se veže s enzimom u različitim položajima i bazičnosti najosnovnijeg atoma dušika u molekuli (vidi tablicu 9.3). Metotreksat je gotovo sto puta jača baza od dihidrofolske kiseline, hvala

Tablica 9.3. Dobivene vrijednosti pKa folne kiseline i njezinih derivata (unos): A - spektrofotometrijski, B - pomoću NMR uzoraka obogaćenih 13 C na C-2 atomu [Roy, 1977; Cocco et al., 1981]

zamjenom cikličke amidne skupine (CO-4 / NH-3) s amino skupinom. Treba napomenuti da je najosnovnije središte metotreksata amidinska skupina N '= C2-NH2, koja je u konjugaciji, dok je najosnovniji centar u molekuli dihidrofolne kiseline smješten u drugom ciklusu pteridinske jezgre i ne dodiruje suprotno nabijeni centar. molekula enzima.

Najosnovniji centar molekula metotreksata ima pKa od 5,71 i stoga će samo 2% od toga postojati kao kation na pH 7,3 u vodi (Tablica 17.1). Stoga, čak i ako se pretpostavi da molekula metotreksata formira samo jednu ion-dipolnu vezu s molekulom asparaginske kiseline, to bi bilo dovoljno da osigura veliku konkurentsku prednost metotreksata u usporedbi s dihidrofolnom kiselinom. Ipak, treba očekivati ​​da će vrijednost pKa određena u vodi zapravo biti mnogo veća unutar šupljine obložene lipidima, što točno odgovara pteridinskom prstenu metotreksatne molekule, ali ne i dihidrofolatu. Ovo povećanje bazičnosti rezultat je smanjenja dielektrične konstante i odsutnosti konkurentnih molekula vode. Pretpostavka povećanja bazičnosti metotreksatne molekule nakon vezanja na enzim također je potvrđena NMR spektrima uzimanim za metotreksat obogaćen izotopom 13C (do 90%) na C-2 atomu [Cocco et al., 1981]. Utvrđeno je da se karakteristični signal C-2 atoma u kationima održava do pH 10, dok se pod sličnim uvjetima ne mijenja glavni pKa folne kiseline, jednak 2,4. Nije poznato što se točno događa s dihidrofolnom kiselinom u tim uvjetima, jer njezina nedovoljno visoka stabilnost ne dopušta donošenje valjanih zaključaka. (Sve su studije provedene na DHFR dobivenom iz Streptococcus faecium.)

metotreksat

Trgovački nazivi:

Informacije o licenci:

Kategorija sigurnosti primjene lijeka tijekom trudnoće:

Pravni status:

izdaje se samo na liječnički recept.

Način uporabe:

oralno, intratekalno, intravenozno, intramuskularno, subkutano.

Farmakokinetički podaci:

Metotreksat je formalno poznat kao ametopterin, inhibitor metabolizma, kao i antifolat. 2) Koristi se u liječenju raka, autoimunih bolesti, ektopične trudnoće, a također se uvodi tijekom medicinskih pobačaja. Djelovanje lijeka temelji se na inhibiciji metabolizma folne kiseline. Metotreksat je zamijenio toksičniji antinolat aminopretina još 1950-ih. Droga je sintetizirala indijska biokemičarka Yellapragada Subbaroa i američki pedijatar Sydney Farber doveo je na kliničku primjenu. Lijek je uključen u popis esencijalnih lijekova Svjetske zdravstvene organizacije. 3)

Medicinska uporaba

kemoterapija

Metotreksat je izvorno stvoren za uporabu u kemoterapiji i koristi se u njemu do danas, i sam i u kombinaciji s drugim sredstvima. Učinkovit je u liječenju određenih vrsta raka, uključujući rak dojke, mozga i vrata, leukemiju, limfom, rak pluća, osteoblastični sarkom, rak mokraćnog mjehura, kao i za liječenje trofoblastične neoprazije.

Autoimune bolesti

Metotreksat se koristi za liječenje određenih autoimunih bolesti, kao što su artritis, juvenilni dermatomiozitis, psorijaza, psorijatični artritis, lupus, sarkoidoza, Crohnova bolest (prema nedavnim pregledima, metotreksat se rijetko propisuje za Crohnovu bolest), ekcem i razne oblike vaskulitisa. U početku, metotreksat je zamišljen za uporabu u kemoterapiji (u velikim dozama), ali u niskim dozama metotreksat je siguran i dobro se podnosi u liječenju autoimunih bolesti. Zbog svoje visoke učinkovitosti, metotreksat u malim dozama je široko korišten i prvi je na popisu lijekova za liječenje reumatoidnog artritisa. Unos lijeka traje od 12 do 52 tjedna, ali ponekad se taj period smanji za 16% zbog nekih negativnih učinaka uzimanja metotreksata. Iako se male doze lijeka koriste za liječenje autoimunih bolesti, vrlo su vjerojatne nuspojave kao što su gubitak kose, mučnina, glavobolje i pigmentacija kože. 4) Uz pravilan nadzor tijeka liječenja, kombinacija metotreksata s NSAID je sigurna. Prema mnogim istraživanjima i istraživanjima, većina ljudi, metotreksat, dugo vremena (do godinu dana), iskusila je manje boli, vodila je aktivniji životni stil, tumori i zglobovi su se prorijedili, a bolest se manifestirala mnogo manje. X-zrake su pokazale smanjenje stope razvoja bolesti, au 30% slučajeva bolest je potpuno prestala napredovati. Osobe koje su uzimale metotreksat tijekom razdoblja liječenja za reumatoidni artritis bile su manje osjetljive na bolesti kao što je infarkt miokarda (srčani udar) i moždani udar. Metotreksat se također koristi za liječenje multiple skleroze.

abortus

Metotreksat je abortivni, često se koristi za prekid trudnoće u ranim fazama, obično u kombinaciji s misoprostolom. Također se koristi za liječenje izvanmaterične trudnoće, u slučajevima kada jajovod nije prekinut. 5)

osteoartritis

Zbog protuupalnih svojstava metotreksata, u novije vrijeme, započeta su istraživanja o liječenju osteoartritisa uz primjenu ovog lijeka. U randomiziranom ispitivanju analizirani su učinci metotreksata na bolesnike sa simptomatskim osteoartritisom koljena, odnosno na smanjenje boli i poboljšanje funkcioniranja. Druga skupina dobila je placebo. Primijećeno je da je u bolesnika koji su primali metotreksat bol značajno smanjena (prema vizualnoj analognoj skali) - od 66,7 do 40,5 (-26,2) nakon 28 tjedana, u slučaju placeba - od 66, 5 do 51.7 (-14.8)). Tijekom ove studije pronađena su druga poboljšanja - funkcioniranje, snaga zglobova, a lijek je također korišten kao sredstvo protiv bolova.

Metotreksat: upute za uporabu

Metotreksat se uzima oralno ili se ubrizgava (intramuskularno, intravenozno, intratekalno ili subkutano). Lijek se uzima oralno tjedno, a ne dnevno, da bi se smanjila toksičnost. Preporučljivo je redovito provoditi kompletnu krvnu sliku, razinu jetre i kreatinina. Kreatinin treba mjeriti najmanje svaki drugi mjesec.

Metotreksat: nuspojave

Najčešće izraženi negativni učinci uključuju: hepatotoksičnost (oštećenje jetre), ulcerativni stomatitis, nizak broj bijelih krvnih stanica i, kao posljedicu, osjetljivost na infekcije, mučninu, bol u trbuhu, umor, groznicu, vrtoglavicu, akutnu upalu pluća, rijetko fibrozu plućna i bubrežna insuficijencija. Metotreksat je teratogen (štetan za embrij) i stoga je zabranjen za uporabu tijekom trudnoće (kategorija sigurnosti lijeka u trudnoći je X). Prijavljena je reakcija središnjeg živčanog sustava na lijek, osobito s intratekalnom primjenom - mijelopatija i leukoencefalopatija. Negativni učinci pojavljuju se i na koži, osobito kada se uzimaju velike doze lijeka. 6) Postoji još jedan neobjašnjiv negativan učinak uzimanja metotreksata - neurološkog oštećenja i gubitka pamćenja. Neurotoksičnost se može pojaviti kada lijek prevlada krvno-moždanu barijeru i ošteti neurone u moždanoj kori. Bolesnici s rakom i čije liječenje obuhvaća metotreksat, ovaj učinak nazivaju "kemijska magla".

Interakcije s drugim lijekovima

Penicilin može smanjiti izlučivanje metotreksata i time povećati toksičnost. Ako je potrebno, koristite ova dva lijeka istovremeno, preporučuje se pojačano praćenje stanja tijela. Aminoglikozidi, neomicin i paromomicin smanjuju apsorpciju metotreksata u gastrointestinalnom traktu. 7) Probenecid inhibira izlučivanje metotreksata, što povećava toksičnost. Retinoidi i trimetoprimi u dodiru s metotreksatom doprinose povećanju hepatotoksičnosti odnosno hematotoksičnosti. Drugi imunosupresivi, kao što je ciklosporin, mogu pogoršati hematologiju metotreksata, što dovodi do toksičnosti. NSAID-i također su izuzetno štetni u interakciji s metotreksatom. Došlo je do povećanja hematološke toksičnosti metotreksata pomoću dušikovih oksida. 8) Inhibitori protonske pumpe, kao što su omeprazol i antikonvulzivni valproat, dovode do povećanja koncentracije metotreksata u krvnoj plazmi, jer uključuju sredstva kao što su cisplatin, kolestiramin i dantrolen. Kofein može antagonizirati učinke metotreksata na reumatoidni artritis antagonizirajući receptore za adenozin.

Mehanizmi djelovanja

Koenzim folne kiseline i metotreksat protiv raka su vrlo slične strukture. Kao rezultat, metotreksat je konkurentni inhibitor mnogih enzima koji koriste folat. Metotreksat utječe na rak i reumatoidni artritis na dva različita načina. Što se tiče raka, metotreksat kompetitivno inhibira dihidrofolat reduktazu (DHFR), enzim uključen u sintezu tetrahidrofolata. 9) Blizina metotreksata s DHFR-om je sto puta viša od one s folatom s DHFR. DHFR katalizira konverziju dihidrofolata u aktivni tetrahidrofolat. Folna kiselina je potrebna za de novo sintezu timidin nukleozida neophodnog za sintezu DNA. Folna kiselina je potrebna za biosintezu na bazi purina i pirimidina, tako da će sinteza biti inhibirana. Metotreksat inhibira sintezu DNA, PHA, timidilata i proteina. U liječenju reumatoidnog artritisa, inhibicija DHFR-a nije glavni mehanizam, pored toga, djeluje i niz drugih, naime: inhibicija enzima uključenih u metabolizam purina, što dovodi do nakupljanja adenozina; inhibicija aktivacije T stanica i inhibicija ekspresije međustanične adhezijske molekule T stanica; inhibicija aktivnosti metiltransferaze, što dovodi do (de) aktivacije aktivnosti enzima relevantnih za funkciju imunološkog sustava. Drugi mehanizam je inhibicija vezanja interleukina-1 beta na njegov receptor na površini stanice.

Povijest

Godine 1947, tim istraživača pod vodstvom Sydneya Farbera predstavio je aminopterin, kemijski analog folne kiseline, koji je razvio Yellapragad Subbarao, lijek koji je potaknuo remisiju akutne limfoblastične leukemije u djece. Razvoj analoga folne kiseline zagrijava se nagađanjima da folna kiselina pogoršava leukemiju, te da uz smanjenje sadržaja folne kiseline u prehrani može doći do poboljšanja stanja pacijenata; mehanizam djelovanja u to vrijeme još nije bio poznat. Razvijeni su i drugi analozi folne kiseline, a do 1950. predložen je metotreksat (tada poznat kao ametopterin) za liječenje leukemije. Istraživanja na životinjama, čiji su rezultati objavljeni 1956. godine, otkrili su da je terapijski indeks metotreksana veći od aminopterina, što je rezultiralo prekidom otpuštanja aminopterina, koji je zamijenjen metotreksatom. Godine 1051. Jane Wright je pokazala uporabu metotreksata na solidnim tumorima, a učinak je bio remisija raka dojke. 11) Wright grupa je prva pokazala učinak lijeka na solidne tumore, koji je bio radikalno različit od leukemije, koja je rak koštane srži. Ming Chiu Lee 1956. godine pokazao je potpunu remisiju choriocarcinoma i horioadenoma u žena, a 1960. godine Wright je postigao remisiju gljivične mikoze.

metotreksat

Mehanizam djelovanja

Antitumorski citostatički lijekovi iz skupine antimetabolita inhibiraju dihidrofolatnu reduktazu, koja je uključena u redukciju dihidrofolne kiseline u tetrahidrofolnu kiselinu (nositelj ugljikovih fragmenata potrebnih za sintezu purinskih nukleotida i njihovih derivata). Inhibira sintezu, popravak DNA i staničnu mitozu.

Osim toga, metotreksat se u stanici podvrgava poliglutamilaciji s formiranjem metabolita, koji su važni u provedbi biološke aktivnosti metotreksata. Ovi metaboliti (za razliku od nativnog prirodnog metotreksata) imaju inhibitorni učinak ne samo na DHF, nego i na distalne folat-ovisne enzime, uključujući timidilat sintetazu, 5-aminoimidazol-4-karboksamidorid nukleotid (AICAR) transamilazu. Pretpostavlja se da nam to omogućuje da objasnimo terapeutsku učinkovitost niskih doza metotreksata, nedovoljne da potpuno potisnu aktivnost DHF-a. Inhibicija DHF-a, koja dovodi do smanjenja sinteze DNA, opažena je uglavnom u primjeni ultravisokih doza (> 1000 mg / m2), čini osnovu antiproliferativnog učinka lijekova, što je važno u liječenju bolesnika s rakom.

Kada se koriste niske doze metotreksata, inhibicija DHF-a je vjerojatno manje važna, a njena klinička učinkovitost povezana je s djelovanjem njegovih derivata glutamina. Budući da je metabolizam metotreksata završen unutar 24 sata, većina MT koja se uzima jednom tjedno nalazi se unutar stanica u obliku poliglutaminiranih derivata. Potonji su posebno aktivni protiv inhibicije timidilat sintetaze, a osobito AICAR, čija ribozidna komponenta ima sposobnost inhibiranja c-adenozin monofosfat deaminaze i S-adenozil homocistein hidrolaze. Unutarstanično nakupljanje AICAR-a uzrokovano metotreksatom dovodi do otpuštanja adenozina, što opet pokazuje protuupalno djelovanje. To omogućuje liječenje metotreksata (barem kada se koristi u niskim dozama), a ne kao antiproliferativni (imunosupresivni) agens, već kao protuupalni lijek.

Drugi mehanizam djelovanja metotreksata povezan je s utjecajem na sintezu poliamina, naime, supresijom intracelularne regeneracije metionina iz homocisteina, koji su uključeni u imunološke reakcije posredovane stanicama.

farmakokinetika

Oralna apsorpcija ovisna je o dozi: kada se uzima, 30 mg / m2 se dobro apsorbira, s prosječnom bioraspoloživošću od 50%. Apsorpcija se smanjuje kada se uzima u dozama većim od 80 mg / m2 (moguće zbog zasićenja).

U djece s leukemijom apsorpcija se kreće od 23 do 95%. Cmax je 1-2 sata kod oralne primjene i 30–60 minuta s intramuskularnom primjenom. Hrana usporava apsorpciju i smanjuje Cmax. Povezan s proteinima plazme za oko 50%. Volumen distribucije - 0,18 l / kg.

Kada se uzima u terapijskim dozama, bez obzira na put primjene, praktički ne prodire kroz BBB (nakon intratekalne primjene postižu se visoke koncentracije u cerebrospinalnoj tekućini). Prodire u majčino mlijeko.

Nakon oralne primjene, djelomično ga metabolizira crijevna flora, glavni dio - u jetri (bez obzira na put primjene) s formiranjem farmakološki aktivnog poliglutaminskog oblika koji inhibira sintezu dihidrofolat reduktaze i timidina.

T1 / 2 u bolesnika koji primaju manje od 30 mg / m2 lijekova u početnoj fazi je 2-4 sata, au konačnom, duže, 3-10 sati kada se koriste male doze i 8-15 sati - velike. Kod kroničnog zatajenja bubrega, obje faze eliminacije lijeka mogu se značajno produljiti.

Bubrezi se uglavnom izlučuju u nepromijenjenom obliku glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom (s intravenskom primjenom 80-90% se izlučuje u roku od 24 sata), do 10% se izlučuje u žuči (uz naknadnu reapsorpciju u crijevu). U bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega, teškim ascitesom ili transudatom, izlučivanje se značajno usporava. Kada se ponovno uvodi, nakuplja se u tkivima kao metaboliti, otkriva se intracelularno 7 dana ili više nakon jedne doze lijeka.

U bolesnika s reumatoidnim artritisom metotreksat se intenzivno nakuplja u sinovijalnom tkivu, što je jedan od važnih razloga njegove visoke učinkovitosti u ovoj bolesti. Metotreksat nema značajan toksični učinak na stanice zglobne hrskavice in vitro i in vivo.

svjedočenje

kontraindikacije

Mjere opreza

Metotreksat je citotoksični lijek, pa se pri rukovanju njime mora paziti.

Tijekom liječenja:
■ za pravodobno otkrivanje simptoma opijenosti, pratiti stanje periferne krvi (broj leukocita i trombocita: prvo svaki drugi dan, a svakih 3-5 dana tijekom prvog mjeseca, zatim jednom svakih 7-10 dana, tijekom remisije - jednom svakih 1-2 tjedna; aktivnost jetrenih transaminaza, funkciju bubrega, povremeno fluoroskopiju organa u prsima;
■ pratiti stanje hematopoeze koštane srži (prije liječenja, 1 put tijekom liječenja i na kraju tečaja);
• ako se razvijaju proljev i ulcerozni stomatitis, prekinite terapiju metotreksatom zbog visokog rizika od hemoragijskog enteritisa i perforacije crijevnog zida (moguće je smrt pacijenta);
■ Odbijte od dugotrajnog zračenja ili zlouporabe UV lampe (moguća je reakcija osjetljivosti na svjetlost);
■ koristite pouzdana kontracepcijska sredstva (treba izbjegavati začeće kada jedan od partnera uzima metotreksat, muškarci - 3 mjeseca nakon liječenja, žene - barem jedan ciklus ovulacije);
■ Imunizacija odbijanjem (ako nije odobrena od strane liječnika) u rasponu od 3 mjeseca do 1 godine nakon uzimanja lijeka; ostali članovi obitelji pacijenta koji žive s njim - od imunizacije oralnim polio cjepivom (izbjegavajte kontakt s osobama koje su primile cjepivo protiv dječje paralize, ili nosite zaštitnu masku koja prekriva nos i usta);
• uzmite u obzir da je u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre povećan metotreksat T1 / 2, pa je stoga potrebno smanjiti dozu;
• uzeti u obzir da metotreksat može potencijalno dovesti do razvoja simptoma akutne ili kronične hepatotoksičnosti (uključujući fibrozu i cirozu jetre). Kronična hepatotoksičnost se obično javlja nakon dulje uporabe metotreksata (obično dvije ili više godina) ili se postigne ukupna kumulativna doza od najmanje 1,5 g (moguć je nepovoljan ishod). Hepatotoksični učinak također može biti posljedica opterećene popratne povijesti (alkoholizam, pretilost, dijabetes) i starost.

Oprez je propisan:
■ kada je dehidriran;
■ s opstrukcijom gastrointestinalnog trakta, peptičkim ulkusom, ulceroznim kolitisom;
■ s gihtom ili bubrežnim kamencima (urates) u povijesti;
■ s prethodnim zračenjem ili kemoterapijom,
■ s općom slabošću;
S umjerenim zatajenjem jetre i bubrega;
■ za ascites, pleuritis;
■ s umjerenom supresijom hematopoeze koštane srži;
■ plućne bolesti;
■ starije osobe;
■ osobe koje koriste alkohol;
■ s dijabetesom;
■ za pretilost;
■ protiv antikoagulantne terapije.

interakcija

Nuspojave

Doziranje i primjena

predozirati

Simptomi: mučnina, povraćanje, alopecija, melena, zatajenje bubrega.

Liječenje: uvođenje leukovorina što je brže moguće u dozi od 10 mg / m2 oralno ili parenteralno, zatim 10 mg / m2 svakih 6 sati tijekom 72 sata.

sinonimi

Metotreksat, zexat, metotreksat-LENS, metotreksat-ebeve, metotreksat za injekcije, metotreksat za injekcije 0,005 g, metotreksat Lahema, natrij metotreksat, tablete obložene metotreksatom 0,0025 g, Trixil.