Nasljedna bolest vezivnog tkiva;

Nasljedne bolesti vezivnog tkiva (displazija vezivnog tkiva - DST) - skupina nozoloških oblika koji kombiniraju poremećaje strukturnih proteina i enzima vezanih uz sintezu i metabolizam kolagena. Ove bolesti karakterizira visoka učestalost pojave u pedijatrijskoj praksi, poliorganizam lezija, naglašeni klinički polimorfizam, poteškoće u dijagnostici i liječenju. Izraz "displazija" znači kršenje formiranja organa i tkiva u embrionalnim i postnatalnim razdobljima.

Sve nasljedne ili kongenitalne bolesti vezivnog tkiva mogu se podijeliti na diferenciranu displaziju vezivnog tkiva, s određenom vrstom nasljeđivanja i istaknutom kliničkom slikom (Marfan, Ehlers-Danlosov sindrom, nesavršena osteogeneza, vrste chondro displazije) i nediferencirana displazija vezivnog tkiva (NDST) mnogi sindromi bez jasnih simptoma.

Dok je populacijska učestalost monogenih defekata vezivnog tkiva relativno mala, NDST su vrlo česte, ne samo da mogu biti genetski determinirane, već se i razvijati zbog različitih utjecaja okoline. Osim teških, klinički značajnih, postoje i benigni oblici. Stanični elementi vezivnog tkiva su fibroblasti i njihove sorte (osteoblasti, hondrociti, odontoblasti, keratoblasti), makrofagi (histiociti) i mastociti (labrociti). Izvanstanični matriks zastupljen je s 3 vrste vlakana: kolagenom, retikularnim i elastičnim. Vezivno tkivo ima pet funkcija: biomehanički (okvir nosača), trofički (metabolički), barijerni (zaštitni), plastični (reparativni) i morfogenetski (strukturno-obrazovni).

Budući da vezivno tkivo čini oko 50% tjelesne težine i prisutno je u svim organima i sustavima, DST je češće uobičajeno, rjeđe lokalno, s prevladavajućim oštećenjem bilo kojeg organa i sustava. Kod nasljednih bolesti vezivnog tkiva uzrokovanog defektom u različitim genima, zabilježena je slična klinička slika,

strukturne promjene zbog gubitka glikozaminoglikana i oksi-prolina, kao rezultat toga, tkivo gubi svoju snagu i elastičnost. Fenotipske i organske manifestacije ovise o tome koje tkivo je više zahvaćeno - gusto ili drobljivo. Genetski određena svojstva (možda kontrolirana jednim genom) nazivaju se fenima. Svi klinički znakovi DST-a mogu se podijeliti u 3 skupine prema primarnom umetanju organa u embriogenezu: mezo-, ekto-i endodermalne anomalije. Mezodermalne anomalije (oštećenje gusto oblikovanog vezivnog tkiva) manifestiraju se promjenama u kosturu i uključuju asteničnu građu, dolichostenosis, arachnodactyly, deformacije prsnog koša, kralježnice i lubanje, ravne noge, gotičko nepce, hipermobilnost zglobova. Varijacije kože (stanjivanje, hiperelastičnost), mišićna i masna hipoplazija, patologija organa vida, živčani i kardiovaskularni (oštećenja srca, prolapsi, povećanje promjera velikih krvnih žila) i dišnog sustava, bubrezi su karakteristični za varijante s primarnom lezijom labavog tkiva. Poremećaji vezivnog tkiva prate mnoge kromosomske i monogene bolesti (Downov sindrom, Aarskog-Scottov sindrom, mukopolisaharidoze itd.).

DST je anomalija strukture tkiva, koja se očituje u smanjenju sadržaja određenih vrsta kolagena ili kršenju njihovog omjera, što dovodi do smanjenja snage vezivnog tkiva mnogih organa i sustava. Produženje (umetanje), skraćivanje (delecija) kolagenskog lanca i različite točkaste mutacije uzrokuju narušeno umrežavanje u molekuli kolagena, smanjenje njegove termičke stabilnosti, sporiji nastanak, promjenu post-translacijskih modifikacija i povećanje intracelularne degradacije.

Nasljedne bolesti vezivnog tkiva (displazija vezivnog tkiva)

Vezivno tkivo u tijelu obavlja veliki broj funkcija - potporu, oblikovanje, razmjenu, regulaciju imunološkog odgovora, te su dio gotovo svih organa i sustava. Stoga se nasljedni poremećaji strukture i funkcije vezivnog tkiva rijetko manifestiraju kao izolirani poremećaj. U većini slučajeva uzrok takvih poremećaja su mutacije gena koji kodiraju strukturne proteine ​​vezivnog tkiva (kolageni, elastini, tenascini, fibrilini) ili njihovi regulatori. Strukturalni ili funkcionalni nedostatak ovih proteina može dovesti do narušene sinteze, strukture, elastičnih svojstava, brzine ažuriranja i drugih svojstava vezivnog tkiva.

Kako je DST?

Simptomi uobičajeni kod nasljednih bolesti vezivnog tkiva

Ozbiljnost simptoma u DST-u vrlo je varijabilna, od minimalno izražene povećane elastičnosti kože i hipermobilnosti zglobova do ozbiljnih poremećaja koji mogu predstavljati ozbiljnu prijetnju životu. Pacijenti s ovim bolestima dugo se promatraju kod liječnika raznih specijalnosti, ali daleko od toga da su bolesti iz skupine DST pravovremeno dijagnosticirane. Raznolikost i trajanje poremećaja značajno smanjuju kvalitetu života pacijenata. Uspostavljanje ispravne dijagnoze za bolesnike s DST-om omogućuje vam razvoj sveobuhvatnog programa liječenja, rehabilitacije i prevencije određenih komplikacija.

Zašto vam je potrebna konzultacija genetičara?

Važno je upamtiti da se medicinsko genetsko savjetovanje preporučuje obiteljima u kojima postoje ili su bili slučajevi DST-a.

  1. Kombinacija obilježja izgleda i nekoliko kroničnih poremećaja može biti manifestacija jednog patološkog procesa. Genetičar može otkriti prisutnost nasljedne bolesti, odrediti vrstu nasljeđivanja, procijeniti rizik za potomke.
  2. Za bolesnike s bolešću iz skupine displazije vezivnog tkiva može se razviti individualni program dinamičkog promatranja, rehabilitacije i prevencije mogućih komplikacija, uzimajući u obzir kliničke značajke i obiteljsku povijest.
Najčešće bolesti iz skupine nasljednih bolesti vezivnog tkiva:

  • Marfanov sindrom
  • MASS fenotip
  • Ehlers-Danlosov sindrom
  • Sticklerov sindrom
  • Lewis-Dietzov sindrom (Loeys-Dietz)
  • Bealsov sindrom (kongenitalna araknodaktija kontrakture)
  • Obiteljska aneurizma aorte ili velikih arterija
  • Familijarna patološka gustoća arterija
  • Nesavršena osteogeneza
  • Alport sindrom
  • chondrodystrophy
  • Elastični pseudoksantom (Pseudoxanthoma elasticum)
  • Sindrom benigne zglobne hipermobilnosti

Nasljedna bolest vezivnog tkiva

Darwin J. Prokop (Darwin J.. Prockop)

Nasljedne bolesti vezivnog tkiva su među najčešćim genetskim sindromima. To su najčešće osteogenesis imperfecta, Ehlers-Danlos i Marfanovi sindromi.

Klasifikacija ovih sindroma obično se temelji na rezultatima McKusicka, koji je analizirao znakove, simptome i morfološke promjene u velikom broju bolesnika. Međutim, klasifikacija se komplicira zbog heterogenosti ovih sindroma. Kod pacijenata, članova nekih obitelji, nema, na primjer, jednog ili više glavnih znakova. U drugim obiteljima identificirani su bolesnici s dva ili tri različita sindroma. Heterogenost se također može naći među članovima iste obitelji. Primjerice, kod nekih pacijenata u obitelji, dislokacija zglobova, karakteristična za Ehlers-Danlosov sindrom, određena je u drugima, krhkost kostiju tipična za nesavršenu osteogenezu, au trećem s istim defektom gena, simptomi su potpuno odsutni. Zbog tih poteškoća klasifikacija koja se temelji na kliničkim podacima na kraju će se morati zamijeniti klasifikacijom koja se temelji na rezultatima analize molekularnih defekata u pojedinim genima.

Organizacija i kemijski sastav vezivnog tkiva. Vezivno tkivo (ili tkiva) ima prilično nejasnu definiciju: izvanstanične komponente koje služe kao potpora i vežu zajedno stanice, organe i tkiva. Vezivno tkivo uglavnom uključuje kosti, kožu, tetive, ligamente i hrskavicu. Oni uključuju takve krvne žile i sinovijalne prostore i tekućine. Zapravo, vezivno tkivo je dio svih organa i tkiva u obliku membrana i pregrada.

Vezivna tkiva sadrže velike količine tekućine u obliku filtrata krvi, koja sadrži gotovo polovicu albumina u tijelu. Većina vezivnog tkiva je ispunjena ili okružena fibrilima ili kolagena vlakna sadrže proteoglikane.

Razlike u vezivnom tkivu donekle su posljedica laganih varijacija u veličini i orijentaciji kolagenih vlakana. U tetivama se skupljaju u debelim paralelnim pramenovima, u koži su manje uređeni. U kostima su fibrili strogo organizirani oko Haversovih kanala, a rigidnost ove arhitekture daje hidroksiapatit. Glavni kolagen tetiva, kože i kostiju (kolagen tip I) sastoji se od dva polipeptidna lanca, proizvoda različitih strukturnih gena. Razlike između navedenih tkiva u velikoj su mjeri povezane s različitom ekspresijom strukturnih gena kolagena tipa I, tj. Različite količine sintetiziranog kolagena, debljine i duljine formiranih fibrila i njihovog položaja.

Neke razlike između vezivnog tkiva nastaju zbog prisutnosti genskih produkata specifičnih za tkiva ili organe. Kosti sadrže proteine ​​koji igraju važnu ulogu u mineralizaciji kolagena, aorta-elastina i pripadajućeg mikrofibrilarnog proteina, nekoliko vrsta kolagena i drugih komponenti. Osnovna membrana, koja leži pod svim epitelnim i endotelnim stanicama, sadrži kolagen tipa IV i druge tkivno specifične makromolekule, dok koža i neka druga vezivna tkiva sadrže male količine posebnih vrsta kolagena.

Proteoglikanske strukture nisu dobro shvaćene. Uspostavljeno je otprilike pet proteinskih jezgri, a jedna vrsta mukopolisaharida ili nekoliko njih je vezano za svaki. Glavni mukopolisaharidi kože i tetiva uključuju dermatan sulfat i hondroitin-4-sulfat, aortu - hondroitin-4-sulfat i dermatan sulfat, hrskavicu - hondroitin-4-sulfat, hondroitin-6-sulfat i keratan sulfat. Osnovna membrana sadrži heparan sulfat.

Biosinteza vezivnog tkiva. Sinteza vezivnog tkiva je samo-sastavljanje molekularnih podjedinica s točnim dimenzijama, oblikom i površinskim svojstvima. Molekula kolagena duga je tanka šipka koja se sastoji od tri α-polipeptidna lanca uvijena u krutu strukturu nalik na užad. Svaki a-lanac se sastoji od jednostavnih ponavljajućih aminokiselinskih sekvenci u kojima je svaki treći ostatak predstavljen glicinom (Gly). Budući da svaki a-lanac sadrži oko 1000 aminokiselinskih ostataka, njegova aminokiselinska sekvenca može se označiti kao (-Gly-X-Y-) zzz, gdje su X i Y bilo koje aminokiseline osim glicina. Činjenica da je svaki treći ostatak glicin (najmanja aminokiselina) vrlo je važan, jer mora ući u prostorno ograničen prostor u kojem se sva tri lanca trostruke spirale konvergiraju. Dva a-lanca kolagena tipa I su ista i nazivaju se 1 (1). Treći ima malo drugačiji aminokiselinski slijed i naziva se 2 (1). Neke vrste kolagena sastoje se od tri identična lanca. Ti dijelovi a-lanaca u kojima je umjesto X prolin ili umjesto Y - hidroksiprolina, ukrućuju cijelu molekulu kolagena i čuvaju je u obliku trostruke spirale. Hidrofobne i nabijene aminokiseline na pozicijama X i Y imaju oblik klastera na površini molekule i određuju način na koji se jedna molekula kolagena spontano veže za druge, formirajući cilindrične oblike karakteristične za svaku kolagensku fibril.

Ako je struktura i funkcija molekule kolagena prilično jednostavna, tada je njezina sinteza vrlo složena. Protein se sintetizira u obliku prekursora, nazvanog prokolagen, čija je masa oko 1,5 puta veća od mase kolagena. Ova razlika nastaje zbog prisutnosti dodatnih aminokiselinskih sekvenci u prokolagenu i na N- i na C-kraju. Za stvaranje kolagenskih filamenata potrebno je djelovanje specifične N-proteinaze, koja cijepa N-terminalne propeptide i specifičnu C-proteinazu, koja cijepa C-terminalne propeptide. Kako se skupljaju pro-lanci kolagena na ribosomima, ti lanci prodiru u cisterne grubog endoplazmatskog retikuluma. Hidrofobni "signalni peptidi" na N-krajevima su odcijepljeni i počinju brojne dodatne post-translacijske reakcije. Ostaci prolina u položaju Y pod djelovanjem specifične hidroksilaze, koja zahtijeva askorbinsku kiselinu, pretvaraju se u hidroksiprolin. Druga hidroksilaza u prisutnosti askorbinske kiseline također hidroksilira lizinske ostatke na položaju Y. Potreba za askorbinskom kiselinom za djelovanje obje hidroksilaze vjerojatno objašnjava zašto se rane ne liječe skorbutom. Mnogi ostaci hidroksilizina prolaze daljnju modifikaciju, glikozilaciju galaktoze ili galaktoze i glukoze. Veliki oligosaharidi bogati manozom spajaju C-terminalne propeptide svakog lanca. C-terminalni propeptidi se međusobno približavaju, a između njih se formiraju disulfidne veze. Kada svaki pro-α lanac sadrži otprilike 100 ostataka hidroprolina, protein se spontano savija, dobivajući konformaciju trostruke spirale. Uvijen, protein se transformira u kolagen djelovanjem N- i C-proteinaza.

Fibrile nastale samo-sastavljanjem molekule kolagena imaju visoku vlačnu čvrstoću, a ta se snaga dodatno povećava zbog unakrsnih reakcija s formiranjem kovalentnih veza između a-lanaca susjednih molekula. Prvi stupanj umrežavanja je oksidacija amino skupina enzimom lizin oksidaza u ostacima lizina i hidroksilizina uz formiranje aldehida; potonji zatim tvore jake kovalentne veze jedna s drugom.

Vlakna i vlakna kolagena u svim tkivima, osim koštanog tkiva, stabilna su gotovo cijeli život i razgrađuju se samo kada postite ili iscrpite tkiva. Međutim, fibroblasti, sinovijalne i druge stanice su sposobne proizvesti kolagenaze koje cijepaju kolagensku molekulu u točki oko 3/4 duljine molekule od N-terminusa, i tako potiču daljnje uništavanje kolagenih vlakana i vlakana drugim proteinazama. U kostima se, međutim, neprekidno dešava razaranje i resinteza kolagenskih vlakana, što je nužan uvjet za remodeliranje kosti. Prema tome, sastavljanje i čuvanje kolagenskih fibrila u tkivima zahtijeva koordiniranu ekspresiju brojnih gena čiji su produkti neophodni za post-translacijsku formaciju ovih fibrila ili su uključeni u metabolizam kolagena.

Sklop kolagenih vlakana tipa I sličan je skupu fibrila kolagena tipa II u hrskavici i kolagenu tipa III u aorti i koži. U formiranju ne-fibrilarnih kolagena, kao što je tip IV u baznim membranama, ne postoji razdvajanje globularnih domena na krajevima molekula. Uporne, te domene su uključene u samostalnu montažu monomera u guste mreže. Vlakna elastina pakiraju se na isti način. Međutim, elastinski monomer je jednostruki polipeptidni lanac bez jasne trodimenzionalne strukture, samoreformirajućih amorfnih elastičnih vlakana.

Sinteza proteoglikana slična je sintezi kolagena po tome što počinje slaganjem polipeptidnog lanca, nazvanog proteinska jezgra. U cisternama grubog endoplazmatskog retikuluma, proteinska jezgra je modificirana vezanjem ostataka šećera i sulfata, koji tvore velike bočne lance mukopolisaharida. Nakon izlučivanja u ekstracelularni prostor, proteinska jezgra s bočnim lancima mukopolisaharida veže se na vezni protein, a zatim na hijaluronsku kiselinu dugog lanca, tvoreći zreli proteoglikan s relativnom molekularnom težinom od nekoliko milijuna.

Konstrukcija kosti slijedi ista načela kao i sastavljanje drugih vezivnih tkiva. Prva faza sastoji se od taloženja osteoidnog tkiva, koje se sastoji uglavnom od kolagena tipa I. Nadalje, "mineralizacija osteoidnog tkiva još uvijek nije u potpunosti shvaćena; Specifični proteini, kao što je osteonektin, vežu se za specifična područja kolagenskih fibrila, a zatim keliraju kalcij, polazeći od mineralizacije.

Značenje za nasljedne bolesti. Naše poznavanje kemije i biokemije vezivnog tkiva nije dovoljno cjelovito, ali nam ipak omogućuje razumijevanje nekih kliničkih značajki nasljednih bolesti ovih tkiva. Na primjer, jasno je zašto mnoge od ovih bolesti imaju sustavne manifestacije. Budući da se svi kolagen tipa I sintetizira na ista dva strukturna gena, bilo koja mutacija ovih gena mora biti izražena u svim tkivima koja sadrže kolagen tipa I. Specifičnost bolesti tkiva ili organa može se objasniti na dva načina. Jedan od mehanizama može biti da je bolest uzrokovana mutacijom gena izraženog samo u jednom ili dva vezivnog tkiva. Primjerice, u bolesnika s Ehlers-Danlosovim sindromom tipa IV postoje mutacije gena prokolagenskog tipa III, a njegove su manifestacije ograničene na promjene u koži, aorti i crijevima, tj. Tkivima bogatim kolagenom tipa III. Drugi uzrok specifičnosti tkiva bolesti je suptilniji. Različiti dijelovi molekula kolagena obavljaju različite biološke funkcije. Dakle, ako govorimo o kolagenu tipa I, tada je N-terminalno cijepanje propeptida potrebno za sastavljanje velikih kolagenskih vlakana i vlakana u snopovima i tetivama. U slučaju nepotpunog cijepanja N-propeptida, protein tvori tanke fibrile. Prema tome, pacijenti s takvim mutacijama gena prokolagenskog tipa I koji ometaju učinkovito eliminiranje N-propeptida trebali bi biti izloženi pretežno dislokaciji femoralnih i drugih velikih zglobova. Vrlo rijetko imaju prijelome, budući da je stvaranje gustih fibrila kolagena tipa I manje važno za normalnu funkciju kosti nego za normalnu funkciju zglobnih ligamenata. Naprotiv, u bolesnika s mutacijama koje utječu na strukturu drugih dijelova molekula prokolagenskog tipa I, može prevladati koštana patologija.

Suvremeni podaci o kemiji matrice omogućuju nam da shvatimo uzroke heterogenosti simptoma u bolesnika s istim defektima gena. Ekspresija kolagenog gena ili proteoglikana ovisi o koordiniranoj ekspresiji enzima gena uključenih u post-translacijsku modifikaciju tih spojeva, kao i na ekspresiji gena iz drugih komponenti iste matrice. U tom smislu, konačni učinak ove mutacije na funkcionalna svojstva takve složene strukture kao kosti ili velike krvne žile ovisi o razlikama u "genetičkoj pozadini" različitih pojedinaca, naime, razlika u ekspresiji velike obitelji drugih gena čiji produkti utječu na isti struktura. Kliničke manifestacije bolesti trebale bi ovisiti o drugim čimbenicima koji utječu na vezivno tkivo, kao što su fizički napori, ozljede, prehrana i hormonalne abnormalnosti. Prema tome, postoji široka osnova za varijabilnost kliničkih manifestacija u bolesnika s istim defektom.

Otkrivanje defekata molekula. Kako bi se odredio molekularni defekt u bolesnika s nasljednom bolešću vezivnog tkiva, potrebni su veliki napori. Jedan od razloga za to je da se kod dva nepovezana bolesnika, čak i kod identičnih kliničkih simptoma, defekti molekula razlikuju. Drugi se razlog svodi na činjenicu da su proteini i proteoglikani vezivnog tkiva velike molekule koje je teško prevesti u otopinu i dobiti u čistom obliku. Osim toga, u bolesnika s defektom, sinteza određuje sintezu abnormalnog, brzo raspadajućeg proteina. Stoga je kod analize tkiva teško utvrditi koji je genski proizvod abnormalan. Treći razlog je velika veličina gena komponenti matrice. U slučaju prokolagena tipa I, gen pro-al (1) - lanac se sastoji od 18.000 parova baza, a gen pro-a2 (1)-lanca od 38.000 parova. Svaki od ovih gena ima približno 50 egzona, od kojih je većina slične strukture. Uz pomoć trenutno dostupne tehnologije rekombinantne DNA, određivanje mjesta mutacije jedne ili više baza je zadatak nevjerojatne teškoće. Međutim, nove metode vjerojatno će prevladati većinu tih problema.

Nasljedne bolesti vezivnog tkiva

Nasljedne bolesti vezivnog tkiva (displazija vezivnog tkiva, DST) je skupina nozoloških oblika koji kombiniraju uključenost u patogenezu enzimskih sustava i strukturnih proteina vezivnog tkiva, prvenstveno vezanih za sintezu i metabolizam kolagena.

Sve nasljedne ili kongenitalne bolesti vezivnog tkiva mogu se podijeliti na diferenciranu displaziju vezivnog tkiva, koje imaju određenu vrstu nasljeđivanja i istaknute manifestne kliničke simptome (Marfan, Ehlers-Danlos sindromi, Alport (vidi 15. poglavlje), nesavršenu osteogenezu, vrste hondro-displazije) i nediferencirane displazija vezivnog tkiva (NDCT), što uključuje mnoge mogućnosti bez jasno definiranih simptoma. Izraz "displazija" znači kršenje formiranja organa i tkiva u embrionalnim i postnatalnim razdobljima. Budući da je vezivno tkivo oko 50% tjelesne težine, DST je često češće, rjeđe lokalno, s prevladavajućim oštećenjem bilo kojeg organa i sustava.

Kod nasljednih oboljenja vezivnog tkiva uzrokovanog defektom različitih gena, pojavljuju se slični klinički simptomi, pojavljuju se strukturne promjene zbog gubitka glikozaminoglikana i hidroksiprolina, zbog čega se sadržaj hijaluronske kiseline u vezivnom tkivu smanjuje, gubi snagu i elastičnost. Fenotipske i organske manifestacije ovise o tome koje tkivo je više zahvaćeno - gusto ili labavo.

Lezija gustog, formiranog vezivnog tkiva očituje se svojstvima strukture kostura i uključuje asteničnu strukturu, disheostomiju, arahnodaktiju, deformaciju prsnog koša i kralježnice i ravne noge. Varijante s prevladavajućim oštećenjem labavog tkiva karakteriziraju promjene na koži (prorjeđivanje, hiperelastičnost), smanjenje mišićne mase, patologija organa vida, živčani, kardiovaskularni i dišni sustav, bubrezi, oštećenje tkiva.

Etiološko liječenje, u pravilu, nije razvijeno. Principi terapije su slični i usmjereni su na poboljšanje metaboličkih procesa u vezivnom tkivu.

Nasljedna bolest vezivnog tkiva. Marfanova bolest, mukopolisaharidoza, genotip.

Nasljedna displazija vezivnog tkiva je heterogena skupina monogenih bolesti uzrokovanih prisutnošću mutacija u genima proteina izvanstaničnog matriksa ili enzima njihove biosinteze, kao i gena uključenih u regulaciju morfogeneze vezivnog tkiva. Mnoge od ovih bolesti nasljeđuju se autosomno dominantno. Većina njih karakterizira naglašeni pleiotropizam, odnosno uključenost nekoliko sustava, tkiva ili organa u patološki proces.

Marfanova bolest. To je nasljedna bolest koju karakterizira oštećenje vezivnog tkiva. U ovoj bolesti, razvojna abnormalnost utječe na mišićno-koštani sustav, organe vida, plućne i kardiovaskularne sustave. Rizik od komplikacija ove bolesti ovisi o tome koliko su teške anomalije. Glavna opasnost je iznenadna ruptura aorte koja može brzo dovesti do smrti. Rušenje aorte vjerojatnije je tijekom aktivne vježbe.

Uzrok razvoja Marfanovog sindroma je promjena gena odgovornog za vezivno tkivo. Neispravan gen kod različitih pacijenata očituje se na različite načine iu različitim stupnjevima. Može doći do mutacije gena iz sljedećih razloga:

naslijediti bolest od roditelja;

mutacija se može pojaviti tijekom oplodnje jaja;

moguća je spontana deformacija gena (oko 25% slučajeva);

povećanje dobi budućeg oca (preko 35 godina) povećava vjerojatnost da će dijete imati Marfanov sindrom.

Kliničke manifestacije Marfanovog sindroma su različite. Simptomi mogu biti blagi ili čak onemogućeni. Simptomi se uglavnom pojavljuju s dobi osobe. Znakovi Marfanovog sindroma su sljedeći.

1. Kostur. Najistaknutiji simptomi za dijagnozu Marfanovog sindroma su poremećaji u razvoju mišićno-koštanog sustava. Osoba je visoka (izduženi oblik kostiju tijela, noge i ruke, prsti, mogu biti nesrazmjerno dugi) i tanki. Osoba obično ima dugo usko lice. Promjene u prsnoj kosti - grudi mogu viriti ili imati cik-cak oblik. Može se pojaviti i skolioza i ravna stopala.

2. Oči. U većini slučajeva, leća oka se pomiče. Pomak može biti minimalan i izražen. Kao komplikacija - moguće odvajanje mrežnice. Vrlo velik broj pacijenata je kratkovidan.

3. Kardiovaskularni sustav. Ako postoji defekt u vezivnom tkivu, aortni zid je oslabljen i može se istezati, što može dovesti do aneurizme (protruzija u zidu krvne žile). Ponekad se javlja disekcija aorte, a zatim krv prolazi između slojeva zida. Također u Marfanovom sindromu mogu postojati defekti u srčanim zaliscima. Aortne (smještene na izlazu iz srca u aortu) i mitralne (između lijeve pretklijetke i lijeve klijetke) ventila mogu propuštati krv, moguće je odbiti ventile natrag.

4. Središnji živčani sustav. U Marfanovom sindromu, dura mater je oslabljena i izvučena. Sama Dura mater je membrana koja okružuje mozak i leđnu moždinu, ona je predstavljena vezivnim tkivom. Taj proces slabljenja moždanog udara naziva se duralna ektazija. Takvi poremećaji u živčanom sustavu mogu dovesti ne samo do nelagode, već i do bolova u trbuhu ili bolova u nogama.

5. Koža. U osnovi, pacijenti istežu kožu bez povećanja tjelesne težine. Ovaj znak može se pojaviti u bilo kojoj dobi. Postoji rizik od ingvinalne ili abdominalne kile.

6. Plućni sustav. U bolesnika s Marfanovim sindromom moguć je spontani pneumotoraks - kada se ciste u tekućini pune u plućima.

Liječenje, uglavnom simptomatsko, ima za cilj olakšavanje manifestacija bolesti. Bolest je nemoguće izliječiti, pa se pacijenti oslobađaju simptoma. Uz značajne nedostatke kralježnice, stopala i prsa, provodi se niz složenih postupaka korak po korak.

Prognoza bolesti povezana je s ozbiljnošću kardiovaskularnih poremećaja. Mora se dodati da se nastanak aortne insuficijencije može pojaviti u bolesnika starijih od 50-80 godina. Ponekad se stvara subakutni bakterijski endokarditis.

Mukopolisaharidoze su nasljedne bolesti vezivnog tkiva, a temelje se na promjenama metabolizma kiselih mukopolisaharida (kiselih glikozaminoglikana). Klinički karakterizira kombinirana lezija mišićno-koštanog sustava, unutarnjih organa, očiju i živčanog sustava. Dodijelite 8 vrsta. Mukopolisaharidoza tipa I-H Znakovi bolesti pojavljuju se već u prvoj godini života, a do 1-2 godine sve su kliničke manifestacije vrlo izražene. Ima scaphocephaly, grube osobine, bučno disanje usana uzrokovano adenoidima i defektima lica i nosa. Postepeno napreduje zaostajanje u rastu, pojavljuju se nepravilne tjelesne strukture i deformiteti skeleta: vrat je kratak, donja rebra viju, kifoza prsne i lumbalne kralježnice, lopatice su visoke, četke široke, V prst je kratak, zakrivljen. Fleksibilne kontrakture postupno se razvijaju, najprije u zglobovima ramena i lakta, nešto kasnije u zglobovima donjih ekstremiteta, zbog čega pacijenti na prstima hodaju na svojim savijenim nogama. Zbog slabosti abdominalnog zida i značajne hepatosplenomegalije, trbuh se povećava. Poraz vezivnog tkiva očituje se kroz umbilikalne i ingvinalne kile, hidrokele, promjene u srcu. Otkrivene su promjene u oku: neprozirnost rožnice različite težine, često povećanje veličine rožnice, kongenitalni glaukom. Promatran gubitak sluha. Karakterizira se pretjeranim razvojem vellus kose. S godinama se mentalna retardacija povećava sve do stanja. nalik juvenilnoj amarotičnoj idiotizmu Mukopolisaharidoza tipa II (Gunterov sindrom). Klinički se simptomi javljaju kasnije nego s Gurlerovim sindromom i manje izraženi. Dječaci su češće bolesni. Karakterizirani su grubim crtama lica, škarastom, bučnim disanjem, niskim grubim glasom, učestalim prehladama. Kifoza se obično ne razvija; u 3-4 godine nedostaje koordinacija pokreta - hod postaje nespretan, djeca često padaju dok hodaju, mijenja se njihovo ponašanje, dolazi do progresivnog gubitka sluha, nodularnih lezija kože leđa, osteoartritisa i manje hepatosplenomegalije. U starijoj dobi dolazi do laganog pomračenja rožnice Mukopolisaharidoza tipa 3. Nakon rođenja 3-5 godina, dijete se normalno razvija, ali u nekim slučajevima postoji neugodan hod, teško gutanje. Prvi simptomi bolesti u obliku poremećaja spavanja javljaju se u djece starije od 3 godine. Postupno se razvija apatija, interes za igračke se smanjuje, psihomotorna retardacija, poremećaji govora, crte lica postaju nepristojne. Pojavljuju se inkontinencija urina i izmet, djeca prestaju prepoznati druge. Postoji i zaostajanje u rastu, kontraktura zglobova. IV. Djeca se rađaju bez znakova bolesti. Prvi se simptomi javljaju u dobi od 1-3 godine, a 7-8 godina klinici su već u potpunosti izraženi. Oštar je zaostatak u rastu, nesrazmjerna tjelesna građa, grube osobine, deformitet prsnog koša, kifoza ili skolioza torakalnih i lumbalnih dijelova, pojavljuju se kontrakture u laktu, ramenima, zglobovima koljena, zabilježena je valgusna deformacija donjih ekstremiteta. Koža je zadebljana, elastičnost je smanjena. Često se otkrivaju pupčana i ingvinalna kila, divergencija mišića rektum abdomina. Često dolazi do smanjenja sluha, distrofičnih procesa u rožnici. Gotovo svi pacijenti koji žive do 20 godina razvijaju gluhoću. Intelekt se ne smanjuje, tip mukupolisaharidoze tipa 6. Prvi se simptomi javljaju kod djece starije od 2 godine. Karakteriziran je zaostajanjem u rastu, grubim osobinama, malom veličinom gornje čeljusti, kratkim vratom, kratkom ključnicom. Uočene su kontrakture zglobova zglobova gornjih ekstremiteta, pojavljuju se kontrakture u zglobovima donjih ekstremiteta, slomljena, dijagnoza se temelji na kliničkim manifestacijama, rendgenskim podacima, određivanju izlučivanja glikozaminoglikana iz urina, proučavanju djelovanja specifičnih enzimskih stanica (fibroblasti kože i leukocita), amnionske tekućine. Simptomatsko liječenje. U isto vrijeme, pacijenti su promatrani od strane raznih specijalista - kirurga (uklanjanje kile), ortopeda (ortopedska korekcija poremećaja mišićno-koštanog sustava), pedijatara (zbog čestih akutnih respiratornih virusnih infekcija, kardiovaskularne insuficijencije), otorinolaringologa (zbog oštećenja sluha, kroničnih) otitis i sinusitis), oftalmolozi, neurokirurzi i neuropatolozi, za liječenje hormonskih lijekova (kortikotropin, glukokortikoidi, tiroidin), vitamin A, transfuzije plazme, SIC dekstran-70 vodi samo do privremenog uluchsheniyu.Prognoz svi oblici nepovoljan jer promjene u kosturu, disfunkcija različitih organa i sustava povećavaju se s dobi.

84. Nasljedni sindromi (Rett, Martina-Bell, Carnegie de Lange, Prader-Willi, Angelman)

Rettov sindrom -

Progresivna degenerativna bolest CNS-a, vjerojatno genetskog porijekla, javlja se uglavnom kod djevojčica

Simptomi Rett sindroma:

U ante- i perinatalnim razdobljima, u prvoj polovici života, razvoj se ocjenjuje kao normalan. Međutim, u mnogim slučajevima, uočena je kongenitalna hipotenzija, lagani zaostatak u formiranju osnovnih motoričkih sposobnosti. Početak bolesti od 4 mjeseca. do 2,5 godine, ali najčešće se javlja u dobi od 6 mjeseci. do 1,5 godina. Opisujući psihopatološki proces u Rettovom sindromu, neki autori govore o "demenciji", a drugi o neujednačenosti mentalnih poremećaja.

U tijeku bolesti razlikuju se 4 faze:

Faza I (dob djeteta 6-12 mjeseci): slabost mišićnog tonusa, usporen rast duljine ruku, stopala, opseg glave.

Faza II (dob 12-24 mjeseca): ataksija trupa i hoda, pokreti i trzanje ruku, neobično ukazivanje.

Faza III: gubitak prethodno stečenih vještina, sposobnost igranja, komunikacija (uključujući vizualne).

Faza IV: slom govora, pojava eholalija (uključujući retardirovane), zloupotreba zamjenica.

Prva faza je stagnacija. Uključuje usporavanje psihomotornog razvoja djeteta, usporavanje rasta glave, gubitak interesa za igre, difuznu mišićnu hipotenziju.

Druga faza - regresija neuropsihičkog razvoja - popraćena je napetostima tjeskobe, "neumoljivim krikom", poremećajima spavanja. U roku od nekoliko tjedana dijete gubi prethodno stečene vještine, prestaje govoriti. Ono što se često pogrešno tumači kao autizam. Pojavljuju se stereotipni pokreti - "pranje ruku", njihovo stiskanje, stiskanje, sisanje i griženje ruku, lupkanje po prsima i licu, ataksija i apraksija. Ravnoteža pri hodu je izgubljena, sposobnost hodanja je izgubljena. Više od polovice djece ima abnormalno disanje u obliku apneje do 1-2 minute, naizmjenično s periodima hiperventilacije. Respiratorni poremećaji uočeni su tijekom budnosti i odsutni tijekom spavanja. 50-80% djevojčica s Rettovim sindromom imaju različite vrste epileptičkih napadaja koje je teško liječiti antikonvulzivima. Najčešće su to generalizirani toničko-klonički napadaji, složeni i jednostavni parcijalni napadaji, padni napadi.

Nakon regresijske faze počinje treća faza - pseudo-stacionarna, koja obuhvaća dugo razdoblje predškolske i rane školske dobi. Stanje djece je relativno stabilno. U prvom planu su duboka mentalna retardacija, napadaji, ekstrapiramidni poremećaji mišićne distonije, ataksija i hiperkineza. Napadi tjeskobe nisu označeni.

Na kraju prvog desetljeća života počinje četvrta faza - progresija motoričkih poremećaja. Pacijenti postaju imobilizirani, spastičnost se povećava, mišićne atrofije, sekundarni deformiteti - skolioza, vazomotorni poremećaji javljaju se uglavnom u donjim ekstremitetima. Karakterizira ga usporenje rasta bez odgode u pubertetu. Postoji tendencija da se razvije kaheksija. Konvulzivni napadaji su rijetki. U bolesnika s Rettovim sindromom, u pozadini totalne dezintegracije svih sfera aktivnosti, emocionalna komunikacija i ljubav su najduže, što odgovara razini njihova mentalnog razvoja. Liječenje Rettovog sindroma: Više simptomatsko. Lijek izbora je bromokriptin ili perlodel. U prisutnosti konvulzivnih napadaja preporučuju se antikonvulzivi. Obiteljska terapija je prikladna. Potreban je široki obrazovni pristup kako bi se razvile adaptivne vještine.

Martin-Bell sindrom je nasljedna bolest.

Razvoj sindroma povezan je s ekspanzijom pojedinih trinukleotida (CHF) u X kromosomu i dovodi do nedovoljne ekspresije proteina FMR1, koji je neophodan za normalan razvoj živčanog sustava.

Sindrom krhkog X kromosoma razvija se kao rezultat mutacije gena za FMR1 u X kromosomu. Mutacija u ovom genu javlja se u otprilike jednom u 2000 muškaraca i jednom u 259 žena. Prevalencija same bolesti je otprilike 1 na 4.000 muškaraca i 6.000 žena [2]. Širenje repetitivnih CHF kodona dovodi do hipermetilacije DNA u promotoru gena FMR1 i, kao rezultat, do stvarnog prestanka njegove ekspresije. je uzrok stvaranja mjesta krhkosti X kromosoma. Za ovu citogenetsku osobinu, Martinov sindrom - Bell dobio je drugo ime - sindrom krhke X. Mutacija gena FMR1 dovodi do potiskivanja transkripcije proteina FMR1. Smatra se da u zdravih pojedinaca FMR1 regulira značajnu populaciju mRNA: FMR1 igra važnu ulogu u učenju i pamćenju te sudjeluje u razvoju aksona, stvaranju sinapsi i nastanku i razvoju neuronskih veza. Nasljeđivanje Krhki sindrom X kromosoma je dominantna bolest povezana s spolom i smanjene penetracije. Mužjaci imaju jedan X kromosom, odnosno, ako sadrži mutirani alel, nosač razvija bolest. Žene nose dva X kromosoma, tako da se njihova šansa za dobivanje normalnog alela udvostručuje. Žena s mutiranim genom FMR1 može imati simptome bolesti ili biti zdrava. Usprkos činjenici da drugi X kromosom može poslužiti kao rezerva, samo je jedan X kromosom aktivan u svakoj pojedinačnoj stanici, zbog X inaktivacije, a čovjek s krhkim X kromosomom ne može ga prenijeti ni na jednog od svojih sinova, samo na sve kćeri. Žena s jednim mutantnim kromosomom ima iste šanse da je prenese i na kćeri i na sinove s 50% šanse. Nasljeđivanje krhkog sindroma X kromosoma obično se povećava sa svakom novom generacijom, ovaj fenomen naziva se Shermanov paradoks Patogeneza Ova bolest pripada ekspanzijskim bolestima (ekspanzija je nagli porast broja kopija ponovljenih dijelova molekule DNA (ponavljanja) kod pojedinaca u sljedećim generacijama pedigrea). Fenomen ekspanzije broja trinukleotidnih ponavljanja (CHF) prvi je put otkriven samo tijekom molekularno-genetičkog istraživanja ovog sindroma, a prije toga je Martin-Bellova dijagnoza bila utemeljena na kliničkim i genealoškim podacima i rezultatima citogenetskih studija bolesnih stanica uzgojenih na posebnom mediju s manjkom folne kiseline. U slučaju otkrivanja X-kromosomskih kvarova u lokusu Xq27.3, dijagnoza sindroma je nedvojbena Klinička slika Bebe se rađaju s velikom tjelesnom težinom - od 3,5 do 4 kg. Prvi znak koji bolest čini sumnjivom je makroorkizam u odsutnosti endokrine patologije. Postoje i određeni fenotipski znakovi: velika glava s visokim i širokim čelo, duga lica s povećanom bradom, pomalo spljošteni središnji dio lica, tupa, blago klyuvovidno savijena vrhom nosa. Uši su velike, ponekad izbočene, niske. Ruke i stopala su široki, distalni falangi prstiju su također široki, zglobovi imaju povećanu pokretljivost. Koža je često hiperelastična. Često su šarenice svijetle boje, plava kosa. Svi znakovi se ne pojavljuju nužno - može biti jedan ili više.Neurološki simptomi nisu specifični, definirani su kao kod sve djece s mentalnom retardacijom. Neka mišićna hipotonija, uočena je diskoordinacija pokreta. Mogu postojati i okulomotorni, piramidalni i ekstrapiramidni poremećaji.Glavni simptom sindroma je intelektualna hipoplazija i specifičan govor. Takvi pacijenti govore brzo, zbunjeno, izraženi su eholalija i ustrajnost (mrmljajući govor). Mogu postojati i poremećaji u ponašanju u obliku agresivnosti, motoričke dezinhibicije. Kao jedan od čestih psihopatoloških obilježja uočeni su simptomi slični shizofreniji, uključujući skakanje, pljeskanje ruku, preokretanje oko svoje osi, rukovanje, "manezni" trčanje, razne grimase, monotono cviljenje. Osim navedenog, ova djeca mogu imati znakove autizma u ranom djetinjstvu. krhki X kromosomi dijagnosticiraju se određivanjem broja ponavljanja TFH i njihovog statusa metilacije pomoću restrikcije endonukleaze i južnog blotinga. Nema nade za krhki sindrom X kromosoma, ali se nada da će daljnja istraživanja uzroka bolesti omogućiti nove mogućnosti liječenja. Trenutno se simptomi mogu ublažiti kognitivno-bihevioralnom terapijom, specifičnom obukom, lijekovima i, ako je potrebno, liječenjem fizičkih abnormalnosti. Osobe koje imaju slučaj sindroma krhkog X kromosoma u obitelji trebaju primati genetsko savjetovanje prilikom planiranja trudnoće, a budući da je pokus uočen krhkost u siromašnom okolišu folata, predloženo je da se ova djeca liječe folnom kiselinom. odrasli: agresija nestaje, povećava se pozornost, poboljšava se motilitet i govor, a takvi pacijenti također pokušavaju liječiti psihostimulansima.

Carnegiejev sindrom je nasljedna bolest koja se manifestira mentalnom retardacijom i višestrukim razvojnim anomalijama. Incidencija bolesti je otprilike 1 na 10 000. Mikrocefalija (smanjenje veličine lubanje za više od 10% starosne norme), Brachycephaly (skraćivanje lubanje u sagitalnom smjeru, rezultirajući poprečnom veličinom glave i uzdužnom redukcijom); duge zakrivljene trepavice; deformirane uši; mali nos, otvorene nosnice, atrezija joan; tanke gornje usne; visoko nepce ili rascjep nepca; miopija, strabizam, astigmatizam, atrofija vidnog živca, kolobom optičkog živca, male ruke i stopala, odsutnost ili značajna nerazvijenost proksimalnih ekstremiteta, što rezultira vezanjem ruku i nogu izravno na tijelo, smanjujući broj prstiju, mramornu kožu, hipplaziju bradavice, hipertrihoza, spazmi, kongenitalne malformacije unutarnjih organa (srce, bubreg, stenoza pilorusa, kriptorhizam), itd. [5] U svih bolesnika postoji zaostajanje u rastu, duboko mentalno stanje Talosto; tipične su recidivne respiratorne infekcije. Postoje dvije varijante sindroma: prva (klasična) s teškom prenatalnom hipoplazijom, značajno kašnjenje u fizičkom i intelektualnom razvoju, teški razvojni nedostaci; drugi - sa sličnim anomalijama lica i malog kostura, ali graničnom psihomotornom retardacijom i odsutnošću velikih razvojnih defekata

Predderder sindrom - Villi je rijetka nasljedna bolest uzrokovana odsustvom očinske kopije kromosoma 15q11-13. U ovom dijelu kromosoma 15 postoje geni koji su regulirani genomskim otiskivanjem. Većina slučajeva je sporadična, ne-mendelsko nasljeđe je karakteristično za rijetke opisane obiteljske slučajeve. Učestalost pojave je 1: 12.000–15.000 živorođenih beba.

Karakteristike rođenja: niska pokretljivost fetusa;

često - pogrešan položaj fetusa;

displazija kuka

pretilosti; sklonost prejedanju (najčešće se manifestira u drugoj godini);

smanjen tonus mišića (hipotonija); smanjena koordinacija pokreta;

male ruke i noge, kratki rast;

skolioza (zakrivljenost kralježnice);

smanjena gustoća kostiju;

gusta slina; loši zubi;

reducirana funkcija spolnih žlijezda (hipogonadizam); kao rezultat, u pravilu, neplodnost;

kašnjenje govora, mentalna retardacija; zaostajanje u usvajanju općih i finih motoričkih sposobnosti

kasnije pubertet.

Vanjski znakovi: u odraslih se izražava nos; čelo visoko i usko; oči su obično u obliku badema; usne su uske.

U pravilu se ne dogodi više od pet gore navedenih simptoma u bolesnika.

Angelmanov sindrom Indrom Angelman (SA) je neurogenetska bolest karakterizirana intelektualnom i fizičkom retardacijom, poremećajima spavanja, napadajima, konvulzijama, oštrim pokretima (osobito pljesak), čestim bezrazložnim smijehom ili osmjehom, te, u pravilu, ljudi s CA. SA je klasičan primjer genomskog utiskivanja, jer se obično javlja kao posljedica brisanja ili inaktivacije gena na kopiji kromosoma 15 naslijeđene od majke, dok je aktivnost roditelja aktivnost Kopija (čiji slijed može biti normalan) ne utječe na funkcioniranje tijela.

Nasljedne bolesti vezivnog tkiva

Darwin J. Prokop

Nasljedne bolesti vezivnog tkiva su među najčešćim genetskim sindromima. To su najčešće nesavršena osteogeneza, Ehlers-Danlos i Marfanovi sindromi.

Klasifikacija ovih sindroma obično se temelji na rezultatima McKusicka, koji je analizirao znakove, simptome i morfološke promjene u velikom broju bolesnika.

Međutim, klasifikacija se komplicira zbog heterogenosti ovih sindroma. Kod pacijenata, članova nekih obitelji, nema, na primjer, jednog ili više glavnih znakova. U drugim obiteljima identificirani su bolesnici s dva ili tri različita sindroma. Heterogenost se također može naći među članovima iste obitelji. Primjerice, kod nekih pacijenata u obitelji, dislokacija zglobova, karakteristična za Ehlers-Danlosov sindrom, određena je u drugima, krhkost kostiju tipičnih za nesavršenu osteogenezu, au trećem s istim genom, uopće nema simptoma. Zbog tih poteškoća klasifikacija koja se temelji na kliničkim podacima na kraju će se morati zamijeniti klasifikacijom koja se temelji na rezultatima analize molekularnih defekata u pojedinim genima.

Organizacija i kemijski sastav vezivnog tkiva. Vezivno tkivo (ili tkiva) ima prilično nejasnu definiciju: izvanstanične komponente koje služe kao potpora i vežu zajedno stanice, organe i tkiva. Vezivno tkivo uglavnom uključuje kosti, kožu, tetive, ligamente i hrskavicu. Oni uključuju takve krvne žile i sinovijalne prostore i tekućine. Zapravo, vezivno tkivo je dio svih organa i tkiva u obliku membrana i pregrada.

Vezivna tkiva sadrže velike količine tekućine u obliku filtrata krvi, koja sadrži gotovo polovicu albumina u tijelu. Većina vezivnog tkiva je ispunjena ili okružena kolagenskim vlaknima ili vlaknima (Tablica 319-1) i sadrže proteoglikane.

Razlike u vezivnom tkivu donekle su posljedica laganih varijacija u veličini i orijentaciji kolagenih vlakana. U tetivama se skupljaju u debelim paralelnim pramenovima, u koži su manje uređeni. U kostima su fibrili strogo organizirani oko Haversovih kanala, a rigidnost ove arhitekture daje hidroksiapatit. Glavni kolagen tetiva, kože i kostiju (kolagen tip I) sastoji se od dva polipeptidna lanca, proizvoda različitih strukturnih gena. Razlike između navedenih tkiva u velikoj su mjeri povezane s različitom ekspresijom strukturnih gena kolagena tipa I, tj. Različite količine sintetiziranog kolagena, debljine i duljine formiranih fibrila i njihovog položaja.

Neke razlike između vezivnog tkiva nastaju zbog prisutnosti genskih produkata specifičnih za tkiva ili organe. Kosti sadrže proteine ​​koji igraju važnu ulogu u mineralizaciji kolagena, aorta-elastina i pripadajućeg mikrofibrilarnog proteina, nekoliko vrsta kolagena i drugih komponenti. Osnovna membrana, koja leži pod svim epitelnim i endotelnim stanicama, sadrži kolagen tipa IV i druge tkivno specifične makromolekule, dok koža i neka druga vezivna tkiva sadrže male količine posebnih vrsta kolagena.

Tablica 319-1. Sastav vezivnog tkiva u različitim organima

Proteoglikanske strukture nisu dobro shvaćene. Uspostavljeno je otprilike pet proteinskih jezgri, a jedna vrsta mukopolisaharida ili nekoliko njih je vezano za svaki. Glavni mukopolisaharidi kože i tetiva uključuju dermatan sulfat i hondroitin-4-sulfat, aortu - hondroitin-4-sulfat i dermatan-sulfat, hrskavicu - hondroitin-4-sulfat, hondroitin-6-sulfat i keratan sulfat. Osnovna membrana sadrži heparan sulfat.

Biosinteza vezivnog tkiva. Sinteza vezivnog tkiva je samo-sastavljanje molekularnih podjedinica s točnim dimenzijama, oblikom i površinskim svojstvima. Molekula kolagena duga je tanka šipka koja se sastoji od tri α-polipeptidna lanca uvijena u krutu strukturu poput užeta (Sl. 319-1). Svaki β-lanac se sastoji od jednostavnih repetitivnih aminokiselinskih sekvenci u kojima je svaki treći ostatak predstavljen glicinom (Gly). Budući da svaki? - lanac sadrži oko 1000 aminokiselinskih ostataka, njegova aminokiselinska sekvenca može se označiti kao (-Gly-X-Y-) zzz, gdje su X i Y bilo koje amino kiseline osim glicina. Činjenica da je svaki treći ostatak glicin (najmanja aminokiselina) vrlo je važan, jer mora ući u prostorno ograničen prostor u kojem se sva tri lanca trostruke spirale konvergiraju. Dva lanca u kolagenu tipa I su ista i zovu se? 1 (1). Treći ima malo drugačiji aminokiselinski slijed i zove se 2 (1). Neke vrste kolagena sastoje se od tri identična? Ti dijelovi lanaca u kojima je umjesto X prolin ili umjesto Y - hidroksiprolina, ukrućuju cijelu molekulu kolagena i drže je u obliku trostruke spirale. Hidrofobne i nabijene aminokiseline na pozicijama X i Y imaju oblik nakupina na površini molekule i određuju način na koji se jedna molekula kolagena spontano veže za druge, formirajući cilindrične oblike karakteristične za svaku kolagensku fibril (vidi Sl. 319-1).

Sl. 319-1. Shematski prikaz sinteze fibrila kolagena tipa I u fibroblastu.

Unutarstanične faze sklapanja molekula prokolagena (a): hidroksilacija i glikozilacija pro-lanaca započinju ubrzo nakon što njihovi N-krajevi prodru u grubi endoplazmatski retikulum u cisterne i nastave nakon što se spoje c-propeptidi triju lanaca i između njih se formiraju disulfidne veze. Odcjepljenje prokolagena s nastankom kolagena, samo-sastavljanje molekula kolagena u slobodno susjedne niti i njihovo umrežavanje u fibrile (b): cijepanje propeptida može se dogoditi u kriptama fibroblasta ili na određenoj udaljenosti od stanice (reproducirano uz dopuštenje Prockopa i Kivinkko).

Ako su struktura i funkcija molekule kolagena prilično jednostavne, tada je njezina sinteza vrlo složena (vidi sl. 319-1). Protein se sintetizira u obliku prekursora, nazvanog prokolagen, čija je masa oko 1,5 puta veća od mase kolagena. Ova razlika nastaje zbog prisutnosti u prokolagenu dodatnih aminokiselinskih sekvenci i na N- i na C-kraju. Za stvaranje kolagenskih filamenata potrebno je djelovanje specifične N-proteinaze, koja cijepa N-terminalne propeptide i specifičnu C-proteinazu, koja cijepa C-terminalne propeptide. Kao sklop pro - lanaca kolagena na ribosomima, ti lanci prodiru u cisterne grubog endoplazmatskog retikuluma. Hidrofobni "signalni peptidi" na N-krajevima su odcijepljeni i počinju brojne dodatne post-translacijske reakcije. Ostaci prolina u položaju Y pod djelovanjem specifične hidroksilaze, koja zahtijeva askorbinsku kiselinu, pretvaraju se u hidroksiprolin. Druga hidroksilaza u prisutnosti askorbinske kiseline također hidroksilira lizinske ostatke u položaju Y. Potreba za askorbinskom kiselinom za djelovanje obje hidroksilaze vjerojatno objašnjava zašto se rane ne liječe skorbutom (vidi 76. poglavlje). Mnogi ostaci hidroksilizina prolaze daljnju modifikaciju, glikozilaciju galaktoze ili galaktoze i glukoze. Veliki oligosaharidi bogati manozom spajaju C-terminalne propeptide svakog lanca. C-terminalni propeptidi se međusobno približavaju, a između njih se formiraju disulfidne veze. Kada je svaki pro-lanac oko 100 ostataka hidroprolina, protein se spontano savija, dobivajući konformaciju trostruke spirale. Uvijen, protein pod djelovanjem N-i C-proteinaza pretvara se u kolagen.

Fibrile nastale samo-sastavljanjem molekule kolagena imaju visoku vlačnu čvrstoću, a ta se čvrstoća dalje povećava zbog unakrsnih reakcija s formiranjem kovalentnih veza između lanaca susjednih molekula. Prvi stupanj umrežavanja je oksidacija amino skupina enzimom lizin oksidaza u ostacima lizina i hidroksilizina uz formiranje aldehida; potonji zatim tvore jake kovalentne veze jedna s drugom.

Vlakna i vlakna kolagena u svim tkivima, osim koštanog tkiva, stabilna su gotovo cijeli život i razgrađuju se samo kada postite ili iscrpite tkiva. Međutim, fibroblasti, sinovijalne i druge stanice su sposobne proizvesti kolagenaze koje cijepaju kolagensku molekulu u točki oko 3/4 duljine molekule od N-terminusa, i tako potiču daljnje uništavanje kolagenih vlakana i vlakana drugim proteinazama. U kostima se, međutim, neprekidno dešava razaranje i resinteza kolagenskih vlakana, što je nužan uvjet za remodeliranje kosti. Prema tome, sastavljanje i čuvanje kolagenskih fibrila u tkivima zahtijeva koordiniranu ekspresiju brojnih gena čiji su produkti neophodni za post-translacijsku formaciju ovih fibrila ili su uključeni u metabolizam kolagena.

Sklop kolagenih vlakana tipa I sličan je skupu fibrila kolagena tipa II u hrskavici i kolagenu tipa III u aorti i koži. U formiranju ne-fibrilarnih kolagena, kao što je tip IV u baznim membranama, ne postoji razdvajanje globularnih domena na krajevima molekula. Uporne, te domene su uključene u samostalnu montažu monomera u guste mreže. Vlakna elastina pakiraju se na isti način. Međutim, elastinski monomer je jednostruki polipeptidni lanac bez jasne trodimenzionalne strukture, samoreformirajućih amorfnih elastičnih vlakana.

Sinteza proteoglikana slična je sintezi kolagena po tome što počinje slaganjem polipeptidnog lanca, nazvanog proteinska jezgra. U cisternama grubog endoplazmatskog retikuluma, proteinska jezgra je modificirana vezanjem ostataka šećera i sulfata, koji tvore velike bočne lance mukopolisaharida. Nakon izlučivanja u ekstracelularni prostor, proteinska jezgra s bočnim lancima mukopolisaharida veže se na vezni protein, a zatim na hijaluronsku kiselinu dugog lanca, tvoreći zreli proteoglikan s relativnom molekularnom težinom od nekoliko milijuna.

Konstrukcija kosti slijedi ista načela kao i sastavljanje drugih vezivnih tkiva (vidi također poglavlje 335). Prvi stupanj sastoji se u taloženju osteoidnog tkiva, koje se sastoji uglavnom od kolagena tipa I (vidi Sl. 319-1). Nadalje, "mineralizacija osteoidnog tkiva još uvijek nije u potpunosti shvaćena; Specifični proteini, kao što je osteonektin, vežu se za specifična područja kolagenskih fibrila, a zatim keliraju kalcij, polazeći od mineralizacije.

Značenje za nasljedne bolesti. Naše poznavanje kemije i biokemije vezivnog tkiva nije dovoljno cjelovito, ali nam ipak omogućuje razumijevanje nekih kliničkih značajki nasljednih bolesti ovih tkiva. Na primjer, jasno je zašto mnoge od ovih bolesti imaju sustavne manifestacije. Budući da se svi kolagen tipa I sintetizira na ista dva strukturna gena, bilo koja mutacija ovih gena mora biti izražena u svim tkivima koja sadrže kolagen tipa I. Specifičnost bolesti tkiva ili organa može se objasniti na dva načina. Jedan od mehanizama može biti da je bolest uzrokovana mutacijom gena izraženog samo u jednom ili dva vezivnog tkiva. Primjerice, u bolesnika s Ehlers-Danlosovim sindromom tipa IV postoje mutacije gena prokolagenskog tipa III, a njegove su manifestacije ograničene na promjene u koži, aorti i crijevima, tj. Tkivima bogatim kolagenom tipa III. Drugi uzrok specifičnosti tkiva bolesti je suptilniji. Različiti dijelovi molekula kolagena obavljaju različite biološke funkcije. Dakle, ako govorimo o kolagenu tipa I, uklanjanje N-terminalnih propeptida neophodno je za sastavljanje velikih kolagenskih vlakana i vlakana u snopovima i tetivama. U slučaju nepotpunog cijepanja N-propeptida, protein tvori tanke fibrile. Prema tome, bolesnici s takvim mutacijama gena prokolagenskog tipa I, koji ometaju učinkovito eliminiranje N-propeptida, trebaju trpjeti uglavnom dislokaciju femoralnih i drugih velikih zglobova. Vrlo rijetko imaju prijelome, budući da je stvaranje gustih fibrila kolagena tipa I manje važno za normalnu funkciju kosti nego za normalnu funkciju zglobnih ligamenata. Naprotiv, u bolesnika s mutacijama koje utječu na strukturu drugih dijelova molekula prokolagenskog tipa I, može prevladati koštana patologija.

Suvremeni podaci o kemiji matrice omogućuju nam da shvatimo uzroke heterogenosti simptoma u bolesnika s istim defektima gena. Ekspresija kolagenog gena ili proteoglikana ovisi o koordiniranoj ekspresiji enzima gena uključenih u post-translacijsku modifikaciju tih spojeva, kao i na ekspresiji gena iz drugih komponenti iste matrice. U tom smislu, konačni učinak ove mutacije na funkcionalna svojstva takve složene strukture kao kosti ili velike krvne žile ovisi o razlikama u "genetičkoj pozadini" različitih pojedinaca, naime o razlikama u ekspresiji velike obitelji drugih gena čiji produkti utječu na iste strukture. Kliničke manifestacije bolesti trebale bi ovisiti o drugim čimbenicima koji utječu na vezivno tkivo, kao što su fizički napori, ozljede, prehrana i hormonalne abnormalnosti. Prema tome, postoji široka osnova za varijabilnost kliničkih manifestacija u bolesnika s istim defektom.

Otkrivanje defekata molekula. Kako bi se identificirali molekularni defekt u bolesnika s nasljednom bolešću vezivnog tkiva, potrebni su veliki napori (sl. 319-2). Jedan od razloga za to je da se kod dva nepovezana bolesnika, čak i kod identičnih kliničkih simptoma, defekti molekula razlikuju. Drugi se razlog svodi na činjenicu da su proteini i proteoglikani vezivnog tkiva velike molekule koje je teško prevesti u otopinu i dobiti u čistom obliku. Osim toga, u bolesnika s defektom, sinteza određuje sintezu abnormalnog, brzo raspadajućeg proteina. Stoga je kod analize tkiva teško utvrditi koji je genski proizvod abnormalan. Treći razlog je velika veličina gena komponenti matrice. U slučaju prokolagenskog tipa I, gen pro-al (1) - lanac se sastoji od 18.000 parova baza, a gen pro-a2 (1)-lanca se sastoji od 38.000 parova. Svaki od ovih gena ima približno 50 egzona, od kojih je većina slične strukture. Uz pomoć trenutno dostupne tehnologije rekombinantne DNA, određivanje mjesta mutacije jedne ili više baza je zadatak nevjerojatne teškoće. Međutim, nove metode vjerojatno će prevladati većinu tih problema.

Zajedničke manifestacije. Pojam "osteogenesis imperfecta" odnosi se na nasljedne anomalije koje uzrokuju krhkost kostiju (Sl. 319-3). Dijagnoza usta

Sl. 319-2. Približna lokalizacija mutacija u strukturi prokolagenskog tipa I.

'Rimski brojevi označavaju određenu vrstu Ehlers-Danlosovog sindroma (SED) ili nesavršenu osteogenezu (BUT), o kojoj se raspravlja u tekstu. Egzoni u kojima se pojavljuju specifične delecije numerirani su u smjeru od 3 'do 5' kraja gena. Ostale delecije su označene približnim brojem izgubljenih aminokiselina; "AA 988" znači da je ostatak glicina na položaju 988p1 lanca zamijenjen s cisteinom. Kao što je objavljeno u tekstu, mutacija pro 21 označava umetanje 38 parova baza u dodatnom slijedu i nalazi se u bolesnika s atipičnim Marfanovim sindromom (CM); Pro2 ^ looaas označava deleciju od oko 100 aminokiselina u slučaju varijante osteogeneze imperfecta tipa II.

Pro-a ^ - mutacija koja dovodi do skraćivanja npo-al-lanca; pro- (^ - mutacija koja dovodi do skraćivanja ^ 1-a-a2-lanca; pro-a! 5 - mutacija koja dovodi do pojave cisteinskog ostatka; pro-a ':

ma "je mutacija koja dovodi do prekomjernog sadržaja manoze u jednom ili oba pro-lanca; pro-a2" je nepoznata strukturna mutacija koja ometa cijepanje lanca s N-proteinazom; pro-a21 '- mutacija koja vodi produženju lanca pro-a2; pro-c ^ 0 - mutacija koja mijenja strukturu C-terminalnog propeptida pro-a2-lanca (modificirana i reproducirana uz dopuštenje Prockopa i Kivirikka).

Sl. 319-3. 21-mjesečni dječak s nespecifičnom osteogenezom tipa III. Dijete pati od višestrukih prijeloma ruku i nogu. To je homozigotno za brisanje 4 parova baza u genima pro-a2 (1) -velika, što je dovelo do promjene u sekvenci posljednjih 33 aminokiselina u tim proteinima. U tom pogledu, pro-a2 (1) -koline nisu se zatvorile s pro-a1 (I) -velicama, a jedini oblik prokolagena tipa I bio je trimer pro-al (I) -pojava, u kojima su C-terminalne regije ostale neokrenute ( reproduciraju se uklanjanjem drugih nasljednih nedostataka ili utjecaja okolišnih čimbenika koji uzrokuju osteopeniju ili osteoporozu, te identificiraju učinke mutacija u nekoliko tipova vezivnog tkiva. Ovi se znakovi mogu odrediti pojedinačno ili zajedno (Tablica 319-2), a kako bi se dijagnoza mogla ustanoviti u ranom djetinjstvu, dovoljno je otkriti kombinaciju plave bjeloočnice i prijeloma, a dovoljno je odrediti i kombinaciju prijeloma s karakterističnim anomalijama zuba (nesavršena dentinogeneza). Neki stručnjaci pridaju dijagnostičku važnost kombinaciji krhkosti kostiju s ranom gluhoćom kod pacijenta ili članova njegove obitelji, dok drugi dijagnosticiraju samo na temelju krhkosti kostiju, što se ne može pripisati eshnimi čimbenici (kao što je malo fizičke aktivnosti ili smanjene snage) ili s drugim nasljednim sindromima, skeletnih displazija kao što su (tablica. 319-3). Budući da neki članovi obitelji nemaju prijelome prije postmenopauze, blagi oblici bolesti mogu se razlikovati od postmenopauzalne osteoporoze. Neke osobe s osteoporozom mogu biti heterozigotni nositelji genskih defekata koji uzrokuju osteogenesis imperfecta u homozigotima. U tom smislu, poželjno je uključiti postmenopauzalnu osteoporozu u spektar istih bolesti, koje uključuju nesavršenu osteogenezu.

Za klasifikaciju osteogenesis imperfecta koristi se klasifikacija predložena od Sillence (vidi tablicu 319-2). Tip I pojavljuje se s učestalošću od oko 1:30 000. To je blaga ili umjerena bolest koja se nasljeđuje kao autosomno dominantna osobina u kombinaciji s plavom bjeloočnicom. Najteža bolest je tip II. Tipovi III i IV su posredni u težini između tipova I i II.

Anomalije kostura. Kod bolesti tipa I, krhkost kosti može biti ozbiljna, što ograničava tjelesnu aktivnost pacijenta, ili je tako beznačajno da pacijent uopće ne osjeća nelagodu. Kod tipa II, kosti i druge vrste vezivnog tkiva su tako krhke da smrt nastupa čak iu razdoblju maternice, pri porodu ili u prvih nekoliko tjedana nakon rođenja djeteta. U slučaju bolesti III i IV, višestruki prijelomi koji se javljaju čak i uz minimalne fizičke učinke mogu dovesti do zaostajanja u rastu i deformiteta kostiju. Kod mnogih pacijenata prijelomi se često javljaju u djetinjstvu; nakon pubertetskog razdoblja njihova se učestalost smanjuje, a tijekom trudnoće i nakon menopauze ponovno se povećava. Teška kifoskolioza može uzrokovati respiratorne poremećaje i predisponirati plućne infekcije. Gustoća kostiju je smanjena, ali se mišljenja razlikuju po specifičnim morfološkim poremećajima. Opći dojam je da se zarastanje prijeloma događa normalno. Kod nekih bolesnika s relativno blagim simptomima, lubanja ima mnogo udubljenja, očito zbog malih žarišta okoštavanja.

Tablica 319-2. Klasifikacija osteogenesis imperfecta na temelju kliničkih manifestacija i načina nasljeđivanja (prema Sillenceu)

Napomena. AD - autosomno dominantan; AR - autosomno recesivan; C - sporadično.

Tablica 319-3. Parcijalna diferencijalna dijagnoza osteogenesis imperfecta

Izvor: modificiran od Smith i sur., P. 126.

Simptomi oka. Boja bjeloočnice varira od normalne do lagano plavkaste ili od plavičasto sive do svijetloplave. Plavetnilo je uzrokovano stanjivanjem ili prozirnošću kolagenskih vlakana bjeloočnice, kroz koje je viđena žilnica. Ostali simptomi oka otkriveni su u brojnim pacijentima. U nekim obiteljima plava bjeloočnica može biti naslijeđena osobina bez povećanja lomljivosti kostiju.

Nesavršena dentinogeneza. Caklina tvrde zubne ploče je relativno normalna, ali zubi su jantarni, žućkasto-smeđi ili prozirno plavkasto-sivi zbog nepravilnih naslaga dentina. Dječji su zubi obično manji od normalnih, a trajni zubi su šiljati i imaju bazu. Upravo iste anomalije zuba mogu se naslijediti bez obzira na osteogenesis imperfecta.

Gluhoća. Nakon 10 godina ili kasnije, gluhoća se razvija. To je uzrokovano kršenjem prolaza oscilacija kroz srednje uho na razini podnožja stremena. Histološko ispitivanje otkriva nedovoljnu osifikaciju, perzistenciju hrskavičnih područja, koja su normalno okoštana, te pruge nakupljanja kalcija.

Povezane manifestacije. U mnogim bolesnicima i članovima mnogih obitelji anomalije se otkrivaju u drugim vrstama vezivnog tkiva. U nekim slučajevima postoje promjene u koži i zglobovima koje se ne razlikuju od onih u Ehlers-Danlosovom sindromu (vidi dolje). Mali broj bolesnika otkriva disfunkciju kardiovaskularnog sustava, kao što je regurgitacija aortnih zalistaka, mitralni prolaps, mitralna insuficijencija i krhkost zidova velikih krvnih žila. Hipermetabolizam se može pojaviti s povećanjem razine tiroksina u serumu, hipertermijom i pretjeranim znojenjem. U blažim oblicima bolesti, pridruženi simptomi mogu doći do izražaja.

Način nasljeđivanja. Bolest tipa I nasljeđuje se kao autosomno dominantna osobina s neprestanim izražavanjem, tako da se može manifestirati u generaciji.

U slučaju smrtonosne varijante tipa II, nasljeđivanje može biti autosomno recesivno, ali u nekoliko slučajeva tipa II s pojašnjenim genetskim defektom, došlo je do novih mutacija. Način nasljeđivanja glavni je kriterij za razlikovanje tipova III i IV (vidi tablicu 319-2), ali ponekad je vrlo teško razlikovati recesivno naslijeđeni oblik od nove autosomno dominantne mutacije.

Molekularni defekti. Budući da je većina tkiva u osteogenesis imperfecta bogata kolagenom tipa I, vjeruje se da su mnogi njegovi oblici povezani s mutacijama u strukturnim genima ovog proteina, genima koji određuju njegovu post-translacijsku obradu ili genima koji reguliraju njegovu ekspresiju. Mutacije gena prokolagena tipa I sada su razjašnjene u četiri varijante osteogenesis imperfecta tipa II. Jedna varijanta je karakterizirana delecijom u jednom od alela pro-al (I) gena (Sl. 319-4). Proširio se na tri eksona, ali nije spriječio transkripciju gena. Kao rezultat, pro-al (I) lanac je bio 84 aminokiseline kraće od normalne. Ova mutacija je bila smrtonosna jer je skraćeni pro-al (I) lanac bio povezan s normalnim pro-al (I) i pro-a2 (1) lancima (vidi. Sl. 319-4). Skraćivanje pro-ala (I) lanca spriječilo je uvijanje molekula u trostruku spiralu. U tom smislu, većina molekula prokolagena ostala je neokrenuta i brzo propala u procesu koji se zove samoubojstvo proteina ili negativna komplementarnost (vidi. Sl. 319-4). U drugoj smrtonosnoj varijanti tipa II, mutacija je dovela do sinteze takve pro-a2 (1) -koline, koja je bila oko 20 aminokiselina kraća od norme. Drugi alel nije funkcionirao, pa su se svi pro-a2 lanci skratili. U trećoj varijanti tipa II, mutacijska delecija u alelu pro-a2 (1)-lanca skratila je sintetizirani pro-a2-lanac za oko 100 aminokiselina. U četvrtoj varijanti tipa II, zamijenjena je jedna baza, koja je dovela do pojave cisteinskog ostatka u 1 (1) -sklopu umjesto glicina i time razbila konformaciju proteina tri-heliksa.

Mutacije gena prokolagenskog tipa I također su razjašnjene u dvije varijante bolesti tipa III. Na jednom od njih utvrđena je delecija četiriju parova baza, koja je promijenila slijed posljednjih 33 aminokiselina u pro-a2 (1) lancu. Pacijentica je bila homozigotna za ovaj defekt, a nijedan od pro-a2 (1) lanaca nije bio uključen u molekulama prokolagena. Umjesto toga, prokolagenski tip I sastojao se od trimera pro-al (I) lanaca. Ovaj trimer imao je konfiguraciju od tri spirale, ali je bio nestabilan. Roditelji pacijenta, koji su bili u drugom rođaku, bili su heterozigotni za istu mutaciju i već u dobi od 30 godina bolovali su od osteoporoze. U drugoj varijanti tipa III, strukturne promjene u C-terminalnom propeptidu dovele su do povećanja količine manoze u njemu. U bolesnika s nekim simptomima bolesti tipa I i drugim tipičnim za bolest tipa II, pro-a2 (1) -koline su skraćene za oko 100 aminokiselina.

Na temelju tih podataka može se napraviti niz generalizacija u vezi s mutacijama gena za kolagen. Jedna od njih je da mutacija koja dovodi do sinteze abnormalnog proteina može biti štetna od nefunkcionalnog alela. Drugi je da mutacije koje uzrokuju skraćivanje polipeptidnih lanaca mogu biti češće od drugih. Međutim, kod većine pacijenata, molekularni defekti nisu identificirani. Mnogi od njih mogli bi imati mutacije RNK spajanja ili mutacije na pojedinačnim bazama koje je teško detektirati u tako velikim genima kao prokolagenski gen tipa I. Brojne varijante osteogenesis imperfecta mogu biti uzrokovane mutacijama drugih gena, čija je ekspresija neophodna za sastavljanje i očuvanje strukture kostiju i drugih vrsta vezivnog tkiva.

Dijagnoza. U nedostatku glavnih znakova bolesti, dijagnozu je teško utvrditi, a mnogi slučajevi vjerojatno ostaju nedijagnosticirani. Potrebno je uzeti u obzir mogućnost drugih patoloških stanja koja uključuju krhkost kostiju u djetinjstvu i djetinjstvu (vidi Tablicu 319-3). U 1/3 bolesnika s elektroforezom prokolagena tipa I (sintetiziranih kožnim fibroblastima u kulturi), anomalni pro - lanac može se naći u poliakrilamidnom gelu. U većini slučajeva promjena mobilnosti odražava post-translacijsku modifikaciju i ne dopušta određivanje točne prirode mutacije ili vrste bolesti.

Liječenje. Uvjerljivi dokazi o mogućnosti učinkovitog liječenja nisu dostupni. U blagom obliku, nakon smanjenja učestalosti prijeloma u dobi od 15-20 godina, bolesnici možda neće trebati liječenje, ali tijekom trudnoće ili nakon početka menopauze, kada se učestalost prijeloma ponovno poveća, zahtijevaju posebnu pozornost. U težim oblicima, djeci je potreban široki program fizioterapije, kirurško liječenje prijeloma i. skeletni deformiteti, stručno osposobljavanje i emocionalna podrška za pacijenta i njegove roditelje. Za mnoge pacijente intelekt je dovoljno razvijen i oni, unatoč izraženim deformacijama, čine uspješnu karijeru. Preporučljivo je koristiti program održavanja držanja tijela koji je razvio Bleck. Kod mnogih prijeloma kosti su samo minimalno pomaknute i nastaje oteklina mekih tkiva, tako da je potrebno samo lagano istezanje za 1-2 tjedna, nakon čega slijedi nametanje lagane udlage. Za bezbolne prijelome potrebno je rano započeti fizioterapiju. Što se tiče izvedivosti ispravljanja deformiteta udova pomoću čeličnog čavla postavljenog u dugim kostima, mišljenja su proturječna. Opravdanje za ovaj postupak može biti činjenica da korekcija deformiteta u djetinjstvu omogućuje odraslim bolesnicima normalno hodanje.

Sl. 319-4. Shematski prikaz molekularnog defekta u osteogenesis imperfecta tipa II. a: shematski prikaz brisanja gena. Kao što je spomenuto u tekstu, kod ljudi, gen pro-a1 (1) sastoji se od 18.000 parova baza i sadrži oko 50 egzona (vertikalne tamne linije). Brisanje je obuhvatilo tri egzona koji su sadržavali 252 parova baza kodirajućih sekvenci, b: shemu "protein suicid" ili negativnu komplementarnost. Sintetizirane skraćene pro-aline (1) -koline povezane su i povezane disulfidnim mostovima s intaktnim lancima npo-a (I). Molekule prokolagena koje sadrže jedan ili dva skraćena pro-al (I) lanca nisu se uvrnula u trostruku spiralu na 37 ° C i kolabirala. Kao rezultat toga, uz sporadični homozigotni defekt, količina funkcioniranja prokolagena smanjena je za oko 75% (modificirana i reproducirana uz dopuštenje Prockopa i Kivirikka).

Genetsko savjetovanje za tipove II, III i IV bolesti je teško zbog dvosmislenosti načina nasljeđivanja. Pomoću rendgenskog i ultrazvučnog snimanja osteogeneza imperfektu mogla se dijagnosticirati u fetusu već u 20. tjednu trudnoće. U nekoliko obitelji u kojima je genetski defekt točno identificiran, za DNK testiranje u prenatalnoj dijagnostici, DNK testiranje se može provesti u odgovarajućim laboratorijima. Za gene prokolagena tipa I identificiran je polimorfizam duljine restrikcijskih fragmenata, a ovaj pristup bi se mogao koristiti za prenatalnu dijagnostiku. Kultura amnionske tekućine sintetizira kolagen, ali je nerealno koristiti te kulture za identificiranje mutacija.

Zajedničke manifestacije. Pod nazivom "Ehlers-Danlosov sindrom" skupina nasljednih anomalija kombinirana je s povećanom pokretljivošću zglobova i kožnim manifestacijama (sl. 319-5). Beighton je u početku podijelio ovaj sindrom na pet tipova (Tablica 314-4). Tip I je klasičan teški oblik bolesti, u kojem se bilježe i prekomjerna pokretljivost zglobova i tipična baršunasta i pretjerano rastezljiva koža. Tip II je sličan tipu I, ali su simptomi manje izraženi. Kod tipa III, prekomjerna pokretljivost zglobova je izraženija od promjena na koži. Tip IV karakterizira oštar stanjivanje kože i česta iznenadna smrt uslijed rupture velikih krvnih žila ili unutarnjih organa. Tip V sličan je tipu II, ali se nasljeđuje kao osobina povezana s X kromosomom.

Sl. 319-5. Shematski prikaz promjena kože i zglobova u Ehlers-Danlosovom sindromu (SED).

Djevojka (gore desno) pati od SED IVB tipa s dislokacijom oba kuka, što nije pogodno za kiruršku korekciju [reproducirano uz dopuštenje Prockopa i Guzmana, Hosp. Prac., 1977, 12 (12): b1].

Tablica 319-4. Klasifikacija bolesnika s Ehlers-Danlosovim sindromom na temelju kliničkih manifestacija i načina nasljeđivanja

'Alternativni nazivi: tip I - maligni, tip II - svjetlo, tip III - benigna obiteljska prekomjerna pokretljivost zglobova, tip IV - s modricama ili aortom, tip V - vezan za X kromosom, tip VI - okular, tip VII - kongenitalni višak artrohalosis, tip VIII - parodontni oblik, tip IX - Ehlers-Dunlotov sindrom s poremećenim metabolizmom bakra, Menkesov sindrom (neke varijante) i mlohavost kože (neke varijante).

2 BP - autosomno dominantan, AR - autosomno recesivan, X - povezan s X kromosomom.

Potom su identificirani dodatni tipovi (VI, VII i IX) s biokemijskim poremećajima i fenotipovima koji ne odgovaraju tipovima koje je opisao Beighton. Međutim, nisu svi pacijenti s tim fenotipovima identificirali molekularne defekte, koji su činili osnovu klasifikacije. Tip VII identificiran je generaliziranim parodontitisom uz umjerene promjene u zglobovima i koži. Mnogi pacijenti i članovi njihovih obitelji ne mogu biti klasificirani kao bolesni ni u jednom od spomenutih devet tipova sindroma.

Promjene u ligamentima i zglobovima. Stupanj "otpuštanja" i hipermobilnosti zglobova može varirati od blage do tako jake da je praćen oštrim nereducibilnim dislokacijama kostiju u kuku i drugim zglobovima. S manje teškim oblicima pacijenti se mogu sami izmjestiti ili izbjeći, ograničavajući fizičku aktivnost. S godinama, kod nekih bolesnika simptomi se povećavaju, ali općenito, izražena "labavost" zglobova ne smanjuje očekivano trajanje života.

Koža. Promjene u koži kreću se od proređivanja, mekoće i baršuna do prekomjerne rastezljivosti i krhkosti. Kod bolesnika s određenim tipovima sindroma karakteristična je modrica. Kod tipa IV, potkožne žile sjaje kroz tanku kožu, au tipu I mogu se pojaviti i prozirni ožiljci pri najmanjoj ozljedi ("papirnati papir"). Slični, ali manje izraženi znakovi oštećenja ozljeda kože nalaze se iu drugim oblicima, posebice u tipu V. Kod bolesnika s tipom VIII, koža je krhka, a ne rastezljiva, a rane na njoj zacjeljuju, ostavljajući atrofične pigmentirane ožiljke.

Povezane promjene. Osim promjena u zglobovima i koži, kod pacijenata, osobito kod sindroma tipa I, može doći do prolapsa mitralnog zaliska srca. Često su obilježene ravnim nogama i blage ili umjerene skolioze. Teška "labavost" zglobova s ​​ponovljenim dislokacijama može dovesti do ranog osteoartritisa. Kod tipova I i IX često se stvaraju kile, u tipu IV mogu nastati spontane rupture aorte i crijeva. Kod tipa VI, najmanja ozljeda oka često dovodi do rupture njihovih membrana, a kifoskolioza uzrokuje respiratornu insuficijenciju. Kod ove vrste bolesnika, bjeloočnica je često plava. Kod tipa IX promjene u zglobovima i koži su minimalne. Ovaj tip je identificiran uglavnom zbog narušavanja metabolizma bakra i uključuje stanja koja su se ranije nazivala sindromom slabosti kože (cutis laxa), naslijeđenim kao svojstvo povezano s X kromosomom povezanim s X kromosomom pomoću Ehlers-Danlosovog sindroma i Menkesovog sindroma. Pacijenti često razviju diverticulu, herniju i abnormalnosti skeleta, uključujući karakteristične zatiljne "rogove", kao i mlohavost kože. U slučaju koji se ranije naziva cutis laxa, to je mršavost kože koja služi kao vodeći simptom, što pacijentima daje izgled prerano starih osoba. Često se razvija emfizem i plućna stenoza.

Molekularni defekti. U sindromu I, II i III, molekularni defekti nisu poznati. Kod elektronske mikroskopije kože nekih pacijenata može se vidjeti neuobičajena struktura kolagenskih vlakana, ali se slične fibrile ponekad otkrivaju u koži zdrave osobe.

Čini se da bolesnici s bolešću tipa IV imaju defekt u sintezi ili strukturi kolagena tipa III. To je u skladu s činjenicom da su skloni spontanim perforacijama aorte i crijeva, tj. Tkiva bogatih kolagenom tipa III. U jednoj od varijanti tipa IV, defekt se sastoji u sintezi strukturno nenormalnih pro-a (III) lanaca. Oni ulaze u molekulu prokolagena tipa III u jednakim stehiometrijskim omjerima s normalnim pro -? (III) lancima, tako da većina molekula prokolagena tipa III sadrži jedan ili više nenormalnih pro - (III) lanaca. Ove molekule su suicidalne ili negativne komplementarnosti, pa stoga koža gotovo ne sadrži kolagen tipa III. Kod drugih varijanti tipa IV sinteza ili sekrecija prokolagena tipa III je smanjena.

Ehlers-Danlosov sindrom tipa VI prvi je put identificiran u dvije sestre na temelju toga što je njihov kolagen sadržavao manje od normalne količine hidroksilizina zbog nedostatka lizil hidroksilaze; neuspjeh istog enzima pronađen je kod drugih pacijenata. Međutim, kod nekih bolesnika s kliničkom slikom sindroma tipa VI nedostatak lizil hidroksilaze nije otkriven.

Sindrom tipa VII najprije je identificiran kao defekt u pretvorbi prokolagena u kolagen u bolesnika s pretjeranom pokretljivošću i dislokacijama zglobova. Ovo stanje na molekularnoj razini uzrokovano je s dva tipa genetskih poremećaja. Na jednom od njih (tip VIIA) postoji manjak prokolagen-proteinaze - enzima koji cijepa N-terminalni peptid iz prokolagenskog tipa I. Ovaj oblik bolesti je naslijeđen kao autosomno recesivno svojstvo. Drugi oblik (VIIB) karakteriziran je brojnim mutacijama koje dovode do otpornosti prokolagena tipa I na djelovanje N-proteinaze. Enzim zahtijeva prirodnu konformaciju proteinskog supstrata i ne utječe na prokolagen tipa I s izmijenjenom konformacijom. Promjena aminokiselinske sekvence u pro-lancima prokolagenskog tipa I može se lokalizirati na mjestu koje je daleko od mjesta djelovanja enzima za čak 90 aminokiselina. U obje varijante (tip VIIA i VIIB) tipa VII, očuvanje N-propeptida u molekuli dovodi do stvaranja ekstremno tankih fibrila. Kao što je već rečeno, ove tanke fibrile mogu sudjelovati u izgradnji kostiju, ali ne pružaju potrebnu snagu ligamentima i zglobnim vrećicama.

Većina ispitivanih bolesnika s sindromom tipa IX prekršila je metabolizam bakra (vidi poglavlje 77). Niska razina bakra i ceruloplazmina u serumu popraćena je naglašenim povećanjem razine bakra u stanicama. Čini se da su molekularni defekti kod nekih pacijenata povezani sa sintezom difuzionog faktora koji je uključen u regulaciju ili metanolotioneinskog gena ili neke druge strane metabolizma bakra.

Dijagnoza. Dijagnoza se još uvijek temelji na kliničkim znakovima. Biokemijske studije za prepoznavanje poznatih poremećaja i dalje su vrlo naporne i dugotrajne. Kod bolesti tipa IV, inkubacija kulture kožnih fibroblasta s radioaktivnim prolinom ili glicinom, nakon čega slijedi elektroforeza novo-sintetiziranih proteina, otkrila bi povredu sinteze ili sekrecije prokolagena tipa III. Za prenatalnu dijagnostiku ovaj pristup trenutno nije primjenjiv. Proučavanje brzine izlučivanja i obrade prokolagena tipa I u kulturi kožnih fibroblasta daje istraživačima jednostavan način za identifikaciju deficijencije prokolagen-N-proteinaze i strukturnih mutacija koje sprječavaju odvajanje N-terminalnog propeptida. Stoga bi ova metoda mogla biti korisna u dijagnosticiranju varijanti sindroma VIIA i VIIB tipa VII. Međutim, pozitivni rezultati analize dobiveni su tijekom pregleda i kod nekih bolesnika s nespecifičnom osteogenezom. Ako sumnjate na Ehlersov sindrom - Danlos tip IX, možete potvrditi dijagnozu određivanjem razine bakra i ceruloplazmina u kulturama seruma i fibroblasta. Uskoro možemo očekivati ​​uporabu specifične DNA analize u ispitivanju članova obitelji koji su točno utvrdili genske mutacije karakteristične za sindrom tipa I. Vjerojatno je da će se u obiteljima s teškim oblicima sindroma koristiti metoda proučavanja polimorfizma duljine restrikcijskih fragmenata za prenatalnu dijagnostiku (vidi također 58. poglavlje).

Liječenje. Specifično liječenje nije razvijeno. Kirurška korekcija i jačanje zglobnih ligamenata zahtijeva pažljiv individualni pristup, jer ligamenti često ne drže konce. Kod svih bolesnika, osobito ako se sumnja na tip IV, potrebno je provjeriti stanje kardiovaskularnog sustava. Kod modrica određuje se stanje sustava koagulacije i koagulacije, ali rezultati ovih istraživanja obično se ne razlikuju od norme.

Zajedničke manifestacije. Marfanov sindrom određen je karakterističnim promjenama triju vrsta vezivnog tkiva: kostura, okularnog i kardiovaskularnog (slika 319-6). Sindrom se nasljeđuje kao autosomno dominantna osobina, s 15 do 30% slučajeva u svježim mutacijama. Relativno često se određuje "skok kroz generaciju", zbog ne-konstantnog izražavanja. Osim toga, u nekim obiteljima, pojedinačni znakovi (tipični "marfanoidni" tip, dislokacija leća i poremećaji cirkulacije) mogu se naslijediti odvojeno. U tom smislu, dijagnoza se obično ne postavlja dok barem jedan član obitelji ne otkrije karakteristične promjene u najmanje dva od tri sustava vezivnog tkiva.

Sl. 319-6. Dječak ima 16 godina s Marfanovim sindromom. Manifestacije sindroma uključuju izmještanje leće očiju, izduženo tanko lice, duge prste (arachnodactyly), duge udove (dolichostenomelia) i depresiju sternuma (pectus excavatum) (zahvaljujući J. G. Hallu).

Anomalije kostura. Pacijenti su obično viši od svojih rođaka, a ruke i noge su vidno izdužene. Odnos gornje polovice tijela (od krune do pubisa) do donjeg (od pubis do stopala), u pravilu, je dvije standardne devijacije ispod prosjeka za odgovarajuću dob, spol i rasu. Prsti i nožni prsti su obično duge i tanke (arachnodactyly ili dolichostenomelia), ali je objektivno teško dokazati. Zbog povećanja duljine rebara, prsni koš je često deformiran, tvoreći udubljenje ("obućarske grudi") ili izbočinu ("pileća prsa"). Ponekad su prsa jasno simetrična. Obično postoji skolioza, često s kifozom.

Prema pokretljivosti zglobova bolesnika možemo podijeliti u tri skupine. Većina njih ima umjerenu hipermobilnost mnogih zglobova. Kod nekih bolesnika izraženiji je (kao kod Ehlers-Danlosovog sindroma), ali mali broj njih ima ukočene zglobove i kontrakture šaka i prstiju. Čini se da su pacijenti ove skupine (ugovorne arahnodaktije) manje skloni kardiovaskularnim poremećajima.

Promjene u kardiovaskularnom sustavu. Obično se mitralni ventil prošire, aorta se proširuje. Njezino širenje počinje od korijena i napreduje do disekcione aneurizme i rupture. Ehokardiografija je osobito korisna za dijagnosticiranje ovih abnormalnosti.

Simptomi oka. Karakterističan znak je subluksacija (ektopija) leće obično je naviše. Međutim, može se otkriti samo pregledom s prorezanom svjetiljkom. Premještanje leće u prednjoj komori oka može uzrokovati glaukom, ali se često razvija nakon uklanjanja leće. Duljina očne jabučice je veća od normalne, što predisponira kratkovidnosti i odvajanju mrežnice.

Povezane promjene. Strije se mogu vidjeti na koži ramena i stražnjice. Za ostatak ostaje nepromijenjen. Neki bolesnici razvijaju spontani pneumotoraks. Često postoje visoki lukovi neba i stopala.

Dijagnoza. Najlakši način za postavljanje dijagnoze je kada pacijent ili članovi njegove obitelji imaju objektivne znakove subluksacije leće, dilatacije aorte i teških kifoskolioza ili deformiteta prsnog koša. Kada se često dijagnosticira ektopija leće i aneurizma aorte, čak i ako nema vanjskih "marfanoidnih" znakova ili obiteljske povijesti. Svim bolesnicima sa sumnjom na ovaj sindrom treba pregledati s prorezom i ehokardiografijom. Također treba isključiti homocistinuriju (vidi tab. 319-3) za negativne rezultate testa cijanidnitprussida na prisutnost disulfida u urinu. Ektopija leće također se može pojaviti u bolesnika s Ehlers-Danlosovim sindromom I, II i III tipova, ali nedostaje im marfanoidni izgled i karakteriziraju promjene na koži koje nemaju Marfanov sindrom.

Liječenje. Kao i kod drugih nasljednih bolesti vezivnog tkiva, nema specifičnog tretmana za Marfanov sindrom. Neki stručnjaci preporučuju uporabu propranolola (anaprilina) za sprječavanje teških aortnih komplikacija, ali njegova učinkovitost nije dokazana. U velikom broju slučajeva izvršena je kirurška plastika aorte, aorte i mitralne valvule.

Skolioza može napredovati, stoga je potrebno mehaničko jačanje kostura i fizioterapije ako prelazi 20 °, ili kirurški ako nastavi napredovati i prelazi 45 °. Estrogeni su korišteni za izazivanje menarhe kod djevojčica s progresivnom skoliozom, ali određeni rezultati nisu dobiveni.

Subluksacija leće rijetko zahtijeva njihovo uklanjanje, ali bolesnici se moraju pomno pratiti zbog mogućnosti odvajanja mrežnice.

Kada savjetovanje nastavi s 50% vjerojatnosti nasljeđivanja abnormalnog gena. Zbog heterogenosti bolesti, njezina težina u potomstvu može biti veća ili manja nego kod roditelja. Žene trebaju biti informirane o visokom riziku od kardiovaskularnih poremećaja tijekom trudnoće.