Lee Fraumeni sindrom

Li-Fraumeni sindrom (Li-Fraumeni sindrom) je nasljedni sindrom s autosomno dominantnim načinom nasljeđivanja, praćen ranim razvojem tumora i njihovom multiplicitetom u pacijenta. Obiteljska anamneza najčešće je opterećena s nekoliko slučajeva razvoja ranog onkološkog procesa kod srodnika 1. i 2. stupnja srodstva.

Da bi se razvila bolest, dovoljno je naslijediti mutaciju od jednog od roditelja, tj. patološki proces razvija se u prisutnosti mutacije u heterozigotnom obliku. Također treba imati na umu da je u približno 20% slučajeva Li-Fraumeni sindrom rezultat de novo mutacije, tj. Spontano nastale mutacije u jednoj od zametnih stanica roditelja (takozvana spontana mutageneza), u takvoj situaciji nema opterećenja obiteljske povijesti.

Najčešće se mutacije nalaze u genu TP53, smještenom na kratkom kraku kromosoma 17 (17p13), koji se sastoji od 11 egzona. Do danas je opisano nekoliko tisuća različitih mutacija gena TP53, pokazalo se da je većina mutacija lokalizirana između 5. i 8. egzona, neke promjene su u nekodirajućim područjima gena, neke mutacije su predstavljene opsežnim brisanjem koje se može identificirati pomoću MLPA metode (multipleks ligase-ovisno pojačanje sondi, iz engleskog. Pojačanje sonde ovisne o multipleksu ligacije).

Gen TP53 kodira protein uključen u procese staničnog dijeljenja, apoptozu, fiziološko starenje stanica i popravak DNA. Promjena strukture proteinskog produkta gena, kao i promjena u razini ekspresije TP53, dovodi do poremećaja u izvođenju gore navedenih funkcija od strane proteina, što je praćeno značajnim povećanjem rizika za razvoj procesa raka.

Penetracija gena je vrlo visoka. Dakle, u dobi od 50 godina, kod žena s mutacijom u genu TP53, onkološki proces se razvija u 93% slučajeva, kod muškaraca, vjerojatnost razvoja raka je nešto niža i iznosi 68% u dobi od 50 godina. U ovom slučaju, prosječna starost razvoja tumorskog procesa u žena je 29, u muškaraca - 40 godina. Općenito, u dobi od 30 godina, kod ljudi koji su heterozigotni nositelji mutacije gena TP53, invazivni se rak razvija u 50% slučajeva, dok u općoj populaciji samo 1% ljudi do ove dobi pokazuje onkološki proces. Do dobi od 70 godina, vjerojatnost nastanka tumora u bolesnika s Li-Fraumeni sindromom je više od 90%.

Najčešći tumori ovog sindroma su sarkomi mekog tkiva, osteosarkom, sarkom kore nadbubrežne žlijezde (80% djece s adrenokortikalnim karcinomom ima mutacije TP53), rak dojke, tumori mozga, leukemije. Pronađeni su i medulloblastom, rabdomiosarkom, rak grkljana i pluća, melanom, tumori koji uključuju zametne stanice, karcinom gušterače, želudac, prostatu. U pravilu, tumori se razvijaju u ranoj dobi, često se javlja primarni višestruki onkološki proces. Opisani su slučajevi razvoja gestacijskog horiokarcinoma kod žene čiji partner ima Li-Fraumeni sindrom. Utvrđeno je da se ova komplikacija trudnoće javlja u 1% slučajeva trudnoće od muških nositelja mutacije gena TP53.

U klasičnom obliku, dijagnoza Li-Fraumeni sindroma ustanovljena je kada proband ima sarkom mlađi od 45 godina, s obiteljskom anamnezom pacijenta s jednim slučajem raka mlađim od 45 godina i drugim slučajem raka na bilo kojoj lokaciji mlađoj od 45 godina ili sarkomom bilo koju dob s rođacima prvog ili drugog stupnja srodstva (duž iste linije).

Tijekom ove studije izvršena je pretraga za brisanje gena TP53 metodom MLPA.

• Identifikacija genetskog uzroka raka različite lokalizacije (vidi tekst opisa patologije) (osobito kada je obiteljska anamneza pogoršana nekoliko slučajeva razvoja onkoloških procesa u ranoj dobi).
• Preventivno testiranje kako bi se isključio / potvrdio nositelj brisanja u genu TP53 (ako se detektira brisanje u relativnom).

• Obratite se laboratoriju tvrtke Genetico.
• Uzorkovanje biomaterijala (krv iz vene ili sline).
• Izolacija DNA.
• Istraživanje DNA.
• Izdavanje laboratorijskih zaključaka.

Za studiju, morate donirati krv iz vene.

Na dan testa nije preporučljivo jesti masnu hranu.

N / N - mutacija nije otkrivena.

N / MUT (N / DEL) - identificirala je mutaciju u heterozigotnom obliku.

Manifestacije i terapija u Li Fraumeni sindromu

Lee Fraumeni sindrom je rijetka bolest genetske prirode koja značajno povećava rizik od malignih neoplazmi u ranoj dobi.

To su otkrili američki znanstvenici Frederick Pei Lee i Joseph F. Fraumeni.

U ovom sindromu, tumori se mogu formirati u različitim tkivima i organima tijela. Najčešći su:

Ime ovih rakova također je sastavilo drugo ime za ovaj sindrom - SBLA. To je vrlo rijetko, oni trenutno razvijaju metode za njegovo utvrđivanje što je prije moguće.

simptomi

Simptomi Li Fraumeni sindroma su vrlo različiti, jer se tumor može formirati na različitim mjestima. U većini slučajeva ovise o mjestu gdje se pojavila primarna malignost.

Najvažniji znak je mlada dob pacijenta.

Prema statistikama, rizik od razvoja raka kod mladih (ispod 30 godina) je vrlo mali i iznosi 1%. S ovim sindromom rizik se povećava na 50%. Također je karakteristična značajka da osoba može dobiti isti tip raka nekoliko puta, unatoč liječenju.

razlozi

Ovaj se sindrom javlja zbog genetskog defekta koji je naslijedio od roditelja autosomno dominantnim načinom, odnosno dovoljna je prisutnost jednog oštećenog gena kod jednog od roditelja.

Glavni uzrok ovog sindroma je mutacija gena TP53. Ovaj gen je tumorski supresor i kontrolira podjelu tumorskih stanica, igrajući najvažniju ulogu u zaustavljanju njihovog rasta. Tijekom normalnog rada ovog gena, proizvodi se poseban protein koji ubija tumorske stanice prije nego što počnu dijeliti.

Razlikuju se dva oblika ove bolesti:

Ako u prvom slučaju roditelji prenose defekt, onda se u drugoj mutaciji gen javlja spontano iz neobjašnjivih razloga.

Ovaj sindrom je opasan po život, jer omogućuje razvoj malignih neoplazmi.

dijagnostika

Da bi se potvrdila prisutnost ove patologije, provode se analize kako bi se odredila mutacija gena TP53. U pravilu je vrlo karakterističan i lako dijagnosticiran.

Neki znaci kliničke slike također igraju ulogu, što može ukazivati ​​na prisutnost sindroma čak i bez precizne definicije mutacije:

• obrazovanje sarkoma do 45 godina;
• prisutnost sarkoma ili druge vrste raka kod bliskog srodnika koji se pojavio prije 45. godine života.

liječenje

Tipično, ovaj sindrom se određuje nakon što je otkriven maligni tumor. U isto vrijeme, potrebna je kemoterapija, koja bi trebala uništiti abnormalne stanice da zaustave njihovu podjelu. Također je moguće kirurški odstraniti tumor.

U prisutnosti ovog sindroma, pacijentu je strogo zabranjeno provoditi lasersku terapiju, jer postoji visoki rizik od nastanka drugih tumora.

Ako su druge metode liječenja neučinkovite i ako postoji stvarna prijetnja životu osobe, moguće je koristiti eksperimentalne lijekove (na primjer, adveksin).

prevencija

Budući da je bolest genetske naravi, nemoguće je spriječiti njezinu pojavu. Ako postoji rizik od dijagnosticiranja ili sindroma, bolesnika treba redovito pregledavati liječnik kako bi se osigurala mogućnost ranog otkrivanja raka.

Lee Fraumeni sindrom

Pacijent B., 19 godina (1991, str.), Je prvi put hospitaliziran u FSCU "RCRC njih." NN Blokhin ”RAMS u studenom 2006. u dobi od 15 godina s dijagnozom osteosarkoma donje trećine lijeve femura. Dijagnoza je potvrđena otvorenom biopsijom. Kombinirano liječenje je provedeno, što je u prvoj fazi uključivalo 4 ciklusa neoadjuvantne polikemoterapije prema shemi: doksorubicin + cisplatin (od 11.30.06 do 17.02.07), drugi - kirurški dodatak u količini resekcije distalnog lijevog femura s zamjenom defekta endoprotezom koljenskog zgloba ( 13.03.07). Histološko ispitivanje uklonjenog tumora pokazalo je znakove patomorfoze medicinskog stupnja III, a na rubovima resekcije nisu pronađeni elementi tumora.

U adjuvantnom režimu, od 27. ožujka 2007. godine, pacijent je primio, s izmjenom, 3 ciklusa kemoterapije prema shemi: doksorubicin + ciklofosfamid + cisplatin i 3 slijeda prema shemi: ifosfamid s ekvivalentnom količinom uromiteksana + etopozida. Na sljedećem kontrolnom pregledu u travnju 2009. pronađena je masa u desnoj nadbubrežnoj žlijezdi, koja se u početku smatrala metastazama osteosarkoma. U tom smislu, pacijentu su davana 3 slijeda polikemoterapije prema shemi: ifosfamid + etopozid + karboplatin (od 6. rujna do 9. rujna), na temelju kojih su se pojavili znakovi kroničnog zatajenja bubrega. U sljedećoj fazi, laparoskopska adrenalektomija se izvodi na desnoj strani. Prema rezultatima planiranog histološkog ispitivanja, dijagnosticiran je adrenokortikalni karcinom. U ožujku 2010. godine bolesnica je imala pritužbe na glavobolju, mučninu, povraćanje i nestabilnost pri hodanju. MRI mozga s kontrastnom vizualiziranom volumetrijskom formacijom zaobljenog oblika s neizrazitim konturama, dimenzija 3,0 × 2,9 cm, cistično-krutom strukturom u području cerebelarnog crva s ventralnim širenjem u IV klijetku, u pozadini okluzivnog hidrocefalusa, ponovno ocijenjena kao metastaza osteosarkom. Pacijentica je podvrgnuta kirurškom zahvatu u volumenu uklanjanja tumora crva malog mozga s vanjskom ventrikularnom drenažom prednjeg roga lateralne klijetke. U planiranoj morfološkoj studiji operativnog materijala utvrđen je rast GIV medulloblastoma pretežno „klasične“ verzije strukture. U sljedećoj fazi (05.05.2010-10.06.10) provedena je radijacijska terapija na mozgu i leđnoj moždini (SOD 34 Gr + lokalno, primijenjena je jedna fokalna doza od 2 Gr, SOD 54 Gr) na područje stražnje lobanje. Pacijentu nije davana kemoterapija zbog prisutnosti zatajenja bubrega. Na kontrolnom kompleksnom pregledu u listopadu 2010. nisu primljeni podaci koji potvrđuju napredovanje bolesti. Pogoršanje stanja bolesnika dogodilo se u siječnju 2011. godine, kada se pojavila gruba donja parapareza i disfunkcija zdjeličnih organa. MRI mozga i leđne moždine s kontrastom je detektirana metastatska lezija medulle oblongata, kičmene moždine, moždane ovojnice. Pacijent je umro 02.27.11. Od progresije osnovne bolesti.

Obiteljska povijest pacijenta, osim djeda po ocu koji je umro od raka želuca u dobi od 70 godina, nije opterećen. Uzimajući u obzir „klasični“ razvoj PMZN-a karakterističnog za SLF, pacijent je bio podvrgnut molekularno-genetičkom istraživanju u okviru određivanja primarne strukture kodirajućeg dijela gena TP53 (3-11. Ekson) kako bi se isključile / potvrdile nasljedna etiologija bolesti metodama lančane reakcije polimeraze., konformacijsko osjetljiva elektroforeza i sekvenciranje.

U proučavanju DNA izolirane iz limfocita periferne krvi, nasljedna germinalna missense mutacija G245S (p.Gly245Ser; c.733G / A) otkrivena je u 7. egzonu gena TP53 u heterozigotnom stanju i polimorfnih varijanti u 4. egzonu - R72P i 3 intron - Int3dup16 u heterozigotnom stanju. Identificirane strukturne prilagodbe registrirane su u međunarodnoj bazi podataka IARC-a. Za molekularno genetičku analizu tumora bili su dostupni samo uzorci medulloblastoma kirurškog materijala. U istraživanju DNA izolirane iz sekcija blokova parafinskog tumora metodom izravnog sekvenciranja, otkrivena je alelna neravnoteža (gubitak heterozigotnosti) u 7. lokusu egzona TP53 gena s gubitkom alela divljeg tipa, što dovodi do potpune inaktivacije funkcija gena TP53, potvrđujući razvoj tumora klasičnim mehanizmom nasljedne karcinogeneze.

izvori

1. McBride K.A. i sur. Nature Reviews Klinička onkologija Li-Fraumeni sindrom: rak. - 2014. - V. 11. - №. 5. - str.
2. Mai P.L. i sur. Li-Fraumeni sindrom: izvješće kliničkog konzorcija // Genetika raka. - 2012. - V. 205. - №. 10. - 479-487.
3. Lyubchenko, L.N., i sur., Lee-Fraumeni sindrom: primarno-višestruki maligni tumori povezani s TP53 Vestnik RONTS im. NN Blokhin RAMS. - 2012. - V. 23. - №. 2.
   

Lee-Fraumeni sindrom

Li-Fraumeni sindrom je rijetka genetska bolest u kojoj se rizik od razvoja malignog tumora u ranoj dobi dramatično povećava. Sindrom je nazvan po američkim liječnicima (Frederick Pei Lee i Joseph F. Fraumeni Jr.). Tumor se može formirati u različitim organima i tkivima tijela. Također poznat kao SBLA sindrom (sarkom, dojka, leukemija i nadbubrežna žlijezda) - u područjima najčešćih oblika tumora.

Simptomi ove bolesti vrlo su raznoliki i ovise o tome gdje je nastao primarni tumor. Klasičan znak je stvaranje tumora u mladoj dobi.

Li-Fraumeni sindrom posljedica je genetskog defekta koji je naslijedio autosomno dominantno (dovoljno oštećen gen jednog od roditelja). Prema statistikama, rizik od raka prije 30-te godine je samo 1%. Kod osoba s SBLA, taj se rizik povećava na 50%. Mnogi ljudi obolijevaju od istog tipa raka nekoliko puta unatoč liječenju.

U većini slučajeva uzrok sindroma je mutacija gena TP53. Budući da je tumor supresor, ovaj gen kontrolira podjelu tumorskih stanica i ključan je za sprečavanje njegovog rasta. Tijekom normalnog funkcioniranja gena TP53, proizvodi se poseban protein koji uzrokuje da tumorske stanice umru prije podjele. Međutim, čak i ako nema mutacije, može doći do poremećaja u prijenosu signala kada se tumorski tumor potisne.

Postoje nasljedni i ne-nasljedni oblici bolesti. U prvom slučaju genetski defekt je naslijeđen, u drugom je spontana mutacija gena.

Li-Fraumeni sindrom je opasan po život, jer doprinosi stvaranju uglavnom malignih tumora.

Za dijagnozu pacijenta, provodi se genetska studija na mutaciji TP53.

U većini slučajeva može se otkriti.

Ako je mutacija odsutna, bolest se može dijagnosticirati na temelju kliničke slike.

Sumnja na Li-Fraumeni sindrom može se pojaviti u sljedećim slučajevima:

- obrazovanje sarkoma prije 45. godine života;

- sarkom s bliskim srodnikom;

- rak s bliskim srodnikom mlađim od 45 godina.

SBLA sindrom se najčešće otkriva nakon otkrivanja malignog tumora. U isto vrijeme, potrebna je kemoterapija koja uništava abnormalne stanice i sprječava njihovo daljnje širenje u tijelu. Tumor se može kirurški ukloniti. Važno je napomenuti da je terapija zračenjem kontraindicirana u bolesnika s ovim sindromom, jer može izazvati pojavu drugih tumora. Uz neučinkovitost drugih metoda liječenja i opasnosti za život pacijenta zbog progresije bolesti moguće je koristiti eksperimentalni lijek adveksin.

Budući da je Li-Fraumeni sindrom genetski određen, nemoguće je niti spriječiti njegovo formiranje. U slučaju nasljednog oblika bolesti potrebno je redovito obavljati liječničke preglede radi ranog dijagnosticiranja karcinoma tumora.

Lee Fraumeni sindrom

Znanstveni voditelj projekta GENOMED

Genomed je inovativna tvrtka s timom genetičara i neurologa, opstetričara, ginekologa i onkologa, bioinformatika i laboratorijskih stručnjaka, koji predstavljaju sveobuhvatnu i vrlo točnu dijagnozu nasljednih bolesti, poremećaja reproduktivne funkcije, izbora individualne terapije u onkologiji.

U suradnji sa svjetskim liderima u području molekularne dijagnostike nudimo više od 200 molekularno-genetičkih studija temeljenih na najmodernijim tehnologijama.

Upotreba sekvenciranja nove generacije, mikromarkaste analize s moćnim metodama bioinformatičke analize omogućuje vam brzo postavljanje dijagnoze i pronalaženje pravog liječenja čak iu najtežim slučajevima.

Naša misija je pružiti liječnicima i pacijentima sveobuhvatno i isplativo genetsko istraživanje, informiranje i savjetovanje 24 sata dnevno.

GLAVNE ČINJENICE O NAMA

Voditelji smjerova

Zhusina
Julia Gennadievna

Diplomirala je na pedijatrijskom fakultetu Državnog medicinskog sveučilišta Voronež. NN Burdenko u 2014. godini.

2015. - stažiranje u terapiji na temelju odjela Fakultetske terapije VSMU. NN Burdenko.

2015. - certifikacijski tečaj specijalnosti "Hematologija" na temelju Hematološkog znanstvenog centra u Moskvi.

2015-2016 - liječnik VGKBSMP №1.

2016. godine - odobrena je tema doktorskog rada za "doktorski studij kliničkog tijeka bolesti i prognoze bolesnika s kroničnom opstruktivnom plućnom bolešću s anemičnim sindromom". Koautor je više od 10 publikacija. Sudionik znanstvenih i praktičnih konferencija o genetici i onkologiji.

2017. - stručno usavršavanje na temu: "Tumačenje rezultata genetskih istraživanja u bolesnika s nasljednim bolestima".

Od 2017. godine specijalizacija "Genetika" na temelju RMANPO-a.

Kanivets
Ilya Vyacheslavovich

Ilya Kanivets, genetičar, kandidat medicinskih znanosti, voditelj odjela genoma Genomed Centra za medicinsku genetiku. Asistent na Zavodu za medicinsku genetiku Ruske medicinske akademije kontinuiranog stručnog obrazovanja.

Diplomirao je na Medicinskom fakultetu u Moskovskom državnom sveučilištu za medicinu i stomatologiju 2009. godine, a 2011. godine na specijalizaciji "Genetika" na Zavodu za medicinsku genetiku istog sveučilišta. Godine 2017. obranio je diplomski rad za stupanj Kandidata medicinskih znanosti na temu: Molekularna dijagnostika varijacija u broju kopija DNA segmenta (CNV) u djece s kongenitalnim malformacijama, abnormalnostima fenotipa i / ili mentalnom retardacijom pomoću SNP oligonukleotida mikromarksa visoke gustoće.

Od 2011. do 2017. godine radio je kao genetičar u Dječjoj kliničkoj bolnici. NF Filatov, znanstveni savjetodavni odjel Centra za medicinsku genetiku. Od 2014. godine do danas, on je na čelu odjela genoma MHC-a.

Glavne aktivnosti: dijagnostika i liječenje bolesnika s nasljednim bolestima i kongenitalnim malformacijama, epilepsija, medicinsko genetsko savjetovanje za obitelji u kojima se rodilo dijete s nasljednom patologijom ili malformacijama, prenatalna dijagnoza. Tijekom savjetovanja analiziraju se klinički podaci i genealogija kako bi se utvrdila klinička hipoteza i potrebna količina genetskog testiranja. Na temelju rezultata ankete, podaci se interpretiraju i konzultantima se objašnjavaju dobivene informacije.

Jedan je od osnivača projekta Škola genetike. Redovito govori na konferencijama. Predaje genetičare, neurologe i opstetričare-ginekologe te roditelje pacijenata s nasljednim bolestima. Autor je i koautor više od 20 članaka i recenzija u ruskim i stranim časopisima.

Područje profesionalnih interesa je uvođenje suvremenog istraživanja genoma u kliničku praksu, tumačenje njihovih rezultata.

Vrijeme prijema: sri, pet 16-19

Prijem liječnika obavlja se po dogovoru.

Sharkov
Artem Alekseevich

Sharkov Artyom Alekseevich - neurolog, epileptolog

Godine 2012. studirao je u okviru međunarodnog programa „Orijentalna medicina“ na Sveučilištu Daegu Haanu u Južnoj Koreji.

Od 2012. - sudjelovanje u organizaciji baze podataka i algoritma za tumačenje xGenCloud genetičkih testova (http://www.xgencloud.com/, voditelj projekta - Igor Ugarov)

Godine 2013. diplomirao je na Pedijatrijskom fakultetu Ruskog nacionalnog medicinskog sveučilišta pod nazivom N.I. Pirogova.

Od 2013. do 2015. studirao je kliničku praksu u neurologiji u Istraživačkom centru za neurologiju.

Od 2015. godine radi kao neurolog, asistent u znanstvenom kliničkom institutu Pedijatrija. Veltishcheva GBOU VPO RNIMU njih. NI Pirogova. Također radi kao neurolog i liječnik u video-EEG laboratoriju za praćenje u klinikama Centra za epileptologiju i neurologiju. A. Kazaryan "i" Centar za epilepsiju ".

Godine 2015. studirao je u Italiji u školi „2. međunarodni tečaj stanovanja o epilepsijama otpornim na droge, ILAE, 2015.“.

U 2015. godini, napredni trening - “Klinička i molekularna genetika za liječnike koji prakticiraju”, RCCH, RUSNANO.

U 2016. godini, usavršavanje - "Osnove molekularne genetike" pod vodstvom bioinformatike, dr.sc. Konovalov F.A.

Od 2016. - voditelj neurološkog smjera laboratorija "Genomed".

Godine 2016. studirao je u Italiji u školi "San Servolo international advanced course: Brain Exploration i Epilepsy Surger, ILAE, 2016".

U 2016. godini, napredni trening - "Inovativne genetske tehnologije za liječnike", "Institut za laboratorijsku medicinu".

U 2017. godini - škola "NGS u medicinskoj genetici 2017", Moskovski državni istraživački centar

Trenutno provodi istraživanja u području genetike epilepsije pod vodstvom prof. Belousova E.D. i profesori, dms Dadali E.L.

Odobrena je tema doktorskog rada "Kliničke i genetske karakteristike monogenih varijanti ranih epileptičnih encefalopatija".

Glavne aktivnosti su dijagnoza i liječenje epilepsije u djece i odraslih. Uska specijalizacija - kirurško liječenje epilepsije, genetika epilepsije. Neurogenetiku.

Li-Fraumeni sindrom: primarni višestruki maligni tumori povezani s TP53 Tekst znanstvenog članka o specijalnosti "Medicina i zdravstvena zaštita"

Sažetak znanstvenog članka o medicini i javnom zdravlju, autor znanstvenog rada je Lyudchenko Lyudmila Nikolaevna, Semenikhina Alexandra Vladimirovna, Fu Rodion Ganovich, Prozorenko Evgenij Vladimirovič, Kuzmin Andrej Nikolajevič, Sokolovski Vladimir Aleksandrović, Pospekhova Natalija Ivanovna, Ivanova Nadežda Mihailovna, Alijev Mamed Javadovič

Li-Fraumeni sindrom spada u skupinu rijetkih nasljednih bolesti i karakterizira ga visoka genetska i fenotipska heterogenost. U članku su prikazani literaturni podaci o Li-Fraumeni sindromu, kao i pitanja kliničkog i genetskog pregleda bolesnika s Li-Fraumeni sindromom na primjeru kliničkih promatranja bolesnika s primarnim višestrukim malignim neoplazmama povezanim s germinalnim mutacijama u genu TP53.

Srodne teme u medicinskim i zdravstvenim istraživanjima, autor istraživanja su Lyudchenko Lyudmila Nikolaevna, Semenikhina Alexandra Vladimirovna, Fu Rodion Ganovich, Prozorenko Evgeny Vladimirovich, Kuzmin Andrey Nikolaevich, Sokolovsky Vladimir Alexandrovich, Pospekhova Natalia Ivanovna, Ivanova Nadezhda Mikhailovna, Aliyev Mamed Javadovich

LI-FRAUMENI SINDROM: TP53-POVEZANI VIŠESTRUKI PRIMARNI TUMORI

Nasljedna heterogenost. On je također opisao situaciju u području kliničkih slučajeva s višestrukim primarnim malignim tumorima mutacije TP53.

Tekst znanstvenog rada na temu „Li-Fraumeni sindrom: primarni višestruki maligni tumori s TP53“

Lyudmila Lyubchenko1, Alexandra Vladimirovna Semenikhina2, Rodion Ganovich Fu3, Evgenij Vladimirovič Prozorenko4,

Andrej Nikolajevič Kuzmin5, Vladimir Aleksandrovič Sokolovskiy6, Natalya Ivanovna Pospekhova7, Nadežda Mihajlovna Ivanova8, Mamed Javadovič Aliev9

FRAUMENIJEV SINDROM: TR53-POVEZANI PRIMARNI VIŠESTRUKI MALIGNI TUMORI

1 D.M.N., voditelj Laboratorija za kliničku onkogenetiku, Znanstvenoistraživački institut za kliničku onkologiju, FSB “RCRC” N. N. Blokhin "RAMS (115478, Ruska Federacija, Moskva, Kashirskoye, 24)

2 Stanovnik na Odjelu za onkologiju, Prvi moskovski državni medicinski fakultet. I. Sechenov (119991, Ruska Federacija, Moskva, ul. Trubetskaya, 8, str. 2)

3 K. MN, viši istraživač, Zavod za neurokirurgiju, Znanstvenoistraživački institut za kliničku onkologiju, FSB “RCRC nazvan po. N. N. Blokhin "RAMS (115478, Ruska Federacija, Moskva, Kashirskoye, 24)

4 Poslijediplomski student, Zavod za neurokirurgiju, Znanstvenoistraživački institut za kliničku onkologiju, FSB “RCRC. N. N. Blokhin "RAMS (115478, Ruska Federacija, Moskva, Kashirskoye, 24)

5 Voditelj, Odjel za neurokirurgiju br. 1, Gradska klinička bolnica br. 3 (454021, Ruska Federacija, Čeljabinsk, Peremohy Avenue, 287)

6D. Znanstveno-istraživački, Zavod za opću onkologiju, Znanstvenoistraživački institut za kliničku onkologiju, FSB “RCRC” N. N. Blokhin "RAMS (115478, Ruska Federacija, Moskva, Kashirskoye, 24)

7 D.M.N., vodeći istraživač, Laboratorij za molekularnu genetiku kompliciranih nasljednih bolesti MGNTSRAMN (115478, Ruska Federacija, Moskva, Moskvorechye St., 1)

8D. Znanstvenoistraživački, voditelj Odjela za kirurgiju br. 3 (muskuloskeletni tumori) Znanstvenoistraživačkog instituta za dječju onkologiju i hematologiju N. N. Blokhin "RAMS (115478, Ruska Federacija, Moskva, Kashirskoye, 24)

9 Akademik Ruske akademije znanosti i Ruske akademije medicinskih znanosti, profesor, doktor medicinskih znanosti, ravnatelj, Institut za dječju onkologiju i hematologiju, FSBI N. N. Blokhin "RAMS (115478, Ruska Federacija, Moskva, Kashirskoye, 24)

Adresa za dopisivanje: 115478, RF, Moskva, Kashirskoye shosse, 24, Znanstvenoistraživački institut za kliničku onkologiju, FSBI NN Blokhina ”RAMS, laboratorij kliničke onkogeneze, Lyubchenko Lyudmila Nikolaevna; e-mail: [email protected]

Lee-Fraumeni sindrom spada u skupinu rijetkih nasljednih bolesti i karakterizira ga visoka genetska i fenotipska heterogenost. U članku su prikazani literaturni podaci o Li-Fraumeni sindromu, kao i problemi kliničkog genetskog pregleda bolesnika s Li-Fraumeni sindromom na primjeru kliničkih promatranja bolesnika s primarnim višestrukim malignim neoplazmama povezanim s germinalnim mutacijama u genu TP53.

Ključne riječi: Lee - Fraumeni sindrom, gen TP53, primarne višestruke maligne neoplazme.

Lee - Fraumeni sličan sindrom medicinsko-genetičko savjetovanje prenatalna DNA dijagnostika primarna višestruka maligna neoplazma

SLF sindrom Lee - Fraumeni

SOD ukupna fokalna doza

IARC Međunarodna agencija za istraživanje raka

(Međunarodna agencija za istraživanje raka) OMIM Online Mendelsko nasljedstvo u čovjeku (Mendeli-

ljudska patologija on-line)

Udio nasljednih oblika malignih neoplazmi, koje se javljaju u gotovo svim lokalizacijama tumora, čini 1 do 10% svih slučajeva neoplazija [1]. Najviše su proučavani genetski određeni tumori embrija u djece, rak dojke i jajnika, kolorektalni karcinom, medularni rak štitnjače i rak bubrežnih stanica kao dio nasljedne sindromske patologije.

Klinička i molekularna patogeneza BLP u Rusiji nije dovoljno istražena. To je zbog rijetkosti ovog sindroma u populaciji, potrebe za high-tech dijagnostičkim metodama i nedostatkom znanja onkologa. Međutim, uzimajući u obzir stopu rasta incidencije malignih neoplazmi, uključujući primarne višestruke i nasljedne oblike, te akumulirano međunarodno iskustvo, potrebno je usmjeriti pozornost onkologa i genetičara na problem rijetkih nasljednih bolesti. Mogućnosti ciljane terapije diktiraju potrebu provjere genetske dijagnoze na molekularnoj razini. Konzervativne zametne strukturne i funkcionalne abnormalnosti u bolesnika s SLF služe kao "mete" za gensku terapiju, čime se postiže dugoročna remisija bolesti.

SLF (Li-Fraumeni sindrom - LFS, sindrom obitelji sarkoma, OMIM 151623) je rijedak klinički i genetski heterogeni nasljedni sindrom s autosome-dominantnim nasljeđivanjem, karakteriziran pojavom i akumulacijom u obitelji mekog tkiva i osteogenih sarkoma, jednostrukog i bilateralnog karcinoma dojke žlijezde u premenopauzalnih žena, tumori mozga, karcinom nadbubrežne žlijezde i hemoblastoza (uglavnom akutna leukemija) [2; 3].

SLF su prvi put opisali 1969. američki liječnici Frederick Pei Lee i Joseph F. Fraumeni, Jr., nakon što je prvo izdanje brojnih kliničkih i molekularno-bioloških studija potvrdilo i sistematiziralo podatke koji se odnose na sindromsku patologiju [4-7].

1982. A. Pearson i sur. objavili su podatke o dvjema obiteljima u kojima su djeca s majkama s rakom dojke imala oboljele od raka: u prvoj obitelji, 3 od 4 djece imalo je karcinom nadbubrežne žlijezde, medulloblastom i rabdomiosarkom. U drugoj obitelji, rak nadbubrežne žlijezde i rabdomiosarkom također su dijagnosticirani u 2 od 3 djece [8]. 1987. A. Hartley i sur. uvesti u praksu naziv "sindrom SBLA". Ovo je skraćenica za naziv tumora karakterističnih za SLF: sarkom (sarkom), dojke (dojke) i mozak (mozak), hemo-blastozu (leukemiju), tumore larinksa (laringealni), plućni (karcinom pluća) i adrenokortikalni (adrenalni) kortikalnog karcinoma) [9].

U budućnosti, kriteriji za genetsku dijagnozu SLF prošireni su s obzirom na molekularnu

© Lyubchenko L.N., Semenikhinha A.V., Fu R.G., Prozorenko E.V., Kuzmin A.N., Sokolovsky V.A., Pospekhova N.I., Ivanova N.M., Aliev M.D., 2012 UDC 616-006.04-031.14: 575.113

biološki podaci. Tako je 1994. godine opisan LFPS (Li-Fraumeni-sindrom), čiji se kriteriji temelje na detaljnijim kliničkim i genealoškim informacijama o tipovima tumora i dobi u vrijeme postavljanja dijagnoze:

• bilo koje maligne neoplazme (uključujući osteogeni i / ili sarkom mekog tkiva) otkrivene u probandu u djetinjstvu;

• tumor na mozgu i / ili adrenokortikalni rak dijagnosticiran u probandu prije 45. godine;

• prisutnost srodnika I - II stupnja srodstva s malignom neoplazmom iz spektra SLF;

• postojanje obiteljske anamneze slučajeva raka bilo koje lokalizacije kod rođaka I - II stupnja srodstva, dijagnosticiranih prije 60. godine starosti (izborno) [4].

Prema rezultatima populacijskih studija u obiteljima u kojima su djeca sa sarkomom bila probanda, Wilmsov tumor, melanom kože, tumori zametnih stanica, rak pluća, rak prostate, rak želuca i gušterače i maligni tumori u obliku lista mogu biti dio spektra SLF i LFPS, te su te DNK dijagnostike potrebne za potvrdu dijagnoze SLF.

molekularni etiološki čimbenici BLF

Od početka 90-ih godina 20. stoljeća, gen TP53 (17p13.1 OMIM 19170) bio je najvjerojatniji kandidat uključen u patogenezu SLF-a, zbog svoje multifunkcionalnosti i uključenosti u karcinogenezu različitih tipova tumora.

Pokazano je da se 70-80% svih slučajeva SLF-a i 25-40% LPSP-a temelje na genetskom defektu gena TP53, predstavljenom germinalnim mutacijama, koje su prvi opisali D. Malkin i sur. 1990. [10]. U približno 10% obitelji s "divljim" tipom gena TP53 identificirane su germinalne mutacije gena CHEK2 (22q11.1 OMIM 604373) [11]. Treći lokus povezan s SLF bio je smješten na kromosomu 1q23 L. Bachinski et al. u 2005. [12]. Godine 2008. D. Evans i sur. Utvrđena je povezanost mutacija u genu BRCA2 (13q13.1 OMIM 600185) s kompleksom LFPS simptoma [13].

Gen TP53, multifunkcionalni tumorski supresor koji uključuje 11 eksona (GeneBank pristupni broj: NC 000017), kodira protein uključen u različite procese regulacije staničnog ciklusa: njegovu kontrolu, homeostazu, apoptozu i popravak DNA. Proteinski produkt gena TP53 sastoji se od 392 aminokiselinskih ostataka i ima molekulsku masu od 53 kDa [14; 15].

Mutacijske promjene TP53 blokiraju ili smanjuju najvažnije funkcije suzbijanja rasta tumora. Brisanje oba alela gena dovodi do potpune inaktivacije - zaustavljanja staničnog ciklusa, suzbijanja indukcije apoptoze, smanjenja učinkovitosti popravka DNA, stimuliranja neoangiogeneze, slabljenja kontrole nad duljinom telomera i blokiranja diferencijacije stanica. Svi ti procesi dovode do genetske nestabilnosti, što izaziva daljnje napredovanje rasta tumora.

Mutacije u genu TP53 mogu biti inicijacijski događaj u slučaju germinalne prirode u SLF-u i odrediti početne faze karcinogeneze ili se pojaviti i biti odabrane tijekom napredovanja tumora u slučaju sporadičnog raka, osiguravajući stjecanje novih agresivnih svojstava i otpornost na terapiju.

Najopćenitiji genetski poremećaj u humanim malignim neoplazmama su somatske mutacije gena TP53. Trenutno je identificirano oko 27.580 mutacija, od kojih je 597 opisano kao germinalno, a oko 85 polimorfnih varijanti potvrđeno je u prevalenciji. Uočena je visoka homologija somatskih i germinalnih mutacija [17].

Više od 90% germinalnih mutacija u genu TP53 je lokalizirano u evolucijski konzervativnoj domeni koja veže DNA. Točkaste mutacije čine 93% svih preraspodjela, od kojih su 72% mutenske mutacije. Mala odstupanja su identificirana u 10% obitelji s SLF-om. Registrirane mutacije na mjestu spajanja nalaze se u 6% slučajeva. Velike genomske delecije opisane su u 7% slučajeva, što se mora uzeti u obzir u DNK dijagnostici i CIM-u [18].

RIZIK RAZVOJA MALIGNIH TUMORA Nositelji TR53 MUTATIONS

Koristeći analizu segregacije, otkriveno je da je penetracija gena TP53 prilično visoka: u dobi od 50 godina, relativni rizik od razvoja malignih neoplazmi kod žena koje nose mutacije u genu TP53 je 93%, što se dalje povećava na 100%. Kod muškaraca, relativni rizik od razvoja bolesti doseže 68%. Prosječna dob manifestacije bolesti kod muškaraca je oko 40 godina, dok se kod žena bolest javlja u mlađoj dobi - u prosjeku 29 godina. Relativni rizik razvoja PMZN-a također značajno premašuje opću populaciju, ovisi o dobi i iznosi:

• 83% ako je primarni tumor dijagnosticiran prije 19. godine;

• 57% unutar 30 godina nakon početne dijagnoze;

• 9,7% s manifestacijom bolesti u dobi od 20 do 44 godine;

• 1,5% u otkrivanju primarnog malignog tumora nakon 44 godine [19].

Standardizirane procjene morbiditeta pokazale su da su nositelji mutacija u genu TP53 izloženi riziku razvoja različitih vrsta malignih neoplazmi i PMZN-a s učestalošću koja prelazi opću populaciju više od 100 puta u odnosu na sarkome, hemoblastozu i pojedinačni i bilateralni rak dojke u žena. ].

Primjeri iz prakse FGBU "RCRC. N. N. Blokhin ”RAMS može poslužiti kao kliničko promatranje pacijenata s dijagnosticiranim PID-om iz spektra SLF-a povezanog s germinalnim mutacijama u genu TP53.

Pacijent B., 19 godina (1991.), prvi put je hospitaliziran u FSCU "RCRC. N.N. Blokhin" RAMS u studenom 2006. u dobi od 15 godina, s dijagnozom osteosarkoma donje trećine lijeve femoralne kosti. Dijagnoza je potvrđena otvorenom biopsijom. Kombinirano liječenje je provedeno, što je u prvoj fazi uključivalo 4 ciklusa neoadjuvantne polikemoterapije prema sljedećoj shemi: doksorubicin + cisplatin (od 11/30/06 do 02/17/07), u drugom - kirurški pomoć u količini resekcije distalnog lijevog femura s zamjenom. defektna endoproteza, zglob koljena (13.03.07). Uočen je histološki pregled uklonjenog tumora, a na rubovima resekcije tumorskih elemenata nisu pronađeni znakovi terapijske patomorfoze III stupnja. U adjuvantnom režimu, od 27. ožujka 2007. godine, pacijent je primio, s izmjenom, 3 slijeda polikemoterapije prema shemi: doksorubicin + ciklofosfamid + cisplatin i 3 slijeda prema shemi: ifosfamid s ekvivalentnom količinom, uromiteks i etopozid.

U sljedećoj kontroli, pregledu u travnju 2009., pronađena je masa u desnoj nadbubrežnoj žlijezdi, koja se u početku smatrala metastazama osteosarkoma. U tom smislu, bolesnik je podvrgnut 3 ciklusa polikemoterapije prema shemi: ifosfamid + etopozid + karboplatin (od 6. rujna do 8. rujna), na temelju kojih su se pojavili znakovi kroničnog zatajenja bubrega. U sljedećoj fazi, laparoskopska adrenalektomija se izvodi na desnoj strani. Prema rezultatima, dijagnosticiran je planirani histološki pregled, adrenokortikalni karcinom.

U ožujku 2010. godine bolesnica je imala pritužbe na glavobolju, mučninu, povraćanje i nestabilnost pri hodanju. MRI mozga s kontrastom, volumetrijska formacija zaobljenog oblika, s neizrazitim konturama, veličine 3,0 x 2,9 cm, cistično-čvrste strukture, u području crva malog mozga s ventralnim širenjem, u četvrtoj klijetki, na pozadini okluzivnog hidrocefalusa, opet prethodno smatrani metastazama osteosarkoma. Pacijentica je podvrgnuta kirurškom zahvatu u volumenu uklanjanja tumora crva malog mozga s vanjskom ventrikularnom drenažom prednjeg roga lateralne klijetke. Tijekom planiranog morfološkog istraživanja operativnog materijala zabilježen je rast medulloblom-stome GIV, uglavnom "klasične" verzije strukture. U sljedećoj fazi (05.05.2010-10.06.10) provedena je radijacijska terapija na mozgu i leđnoj moždini (SOD 34 Gr + lokalno, jedna fokalna doza od 2 Gr, SOD 54 Gr) primijenjena je na stražnju lobanju. Pacijentu nije davana kemoterapija zbog prisutnosti zatajenja bubrega.

Na kontrolnom, kompleksnom, pregledu u listopadu 2010. godine nisu dobiveni podaci koji potvrđuju napredovanje bolesti. Pogoršanje stanja bolesnika dogodilo se u siječnju 2011. godine, kada se pojavila gruba donja parapareza i disfunkcija zdjeličnih organa. MRI mozga i leđne moždine s kontrastom. nađena je metastatska lezija medulle oblongata, leđne moždine, meninge. Pacijentica je umrla 02/27/11 od. progresiju osnovne bolesti.

^ 15 Osteosarkom lijeve femura 17 Rak desnog nadbubrežne žlijezde 19 Medulloblastom crv malog mozga mt TP53 245B

Slika 1. Rodovnik bolesnika B. I - II

Obiteljska anamneza pacijenta (slika 1), osim. djed od oca koji je umro. rak želuca u dobi od 70 godina, nije opterećen. Uzimajući u obzir "klasični" razvoj PMZN-a karakterističnog za SLF, pacijent je bio podvrgnut molekularno-genetičkoj izmjeri u okviru određivanja primarne strukture kodirajućeg dijela gena TP53 (exonts 3-11) kako bi se isključile / potvrdile nasljedna etiologija bolesti pomoću metoda lančana reakcija polimeraze, konformacijska elektroforeza i sekvenciranje.

U proučavanju DNA izolirane iz limfocita periferne krvi, nasljedna germinalna missense mutacija G245S (p.Gly245Ser; c.733G / A) otkrivena je u 7. egzonu gena TP53 u heterozigotnom stanju (slika 2) i polimorfnim varijantama, u 4- m. egzon - R72P i treći intron - Int3dup16 u heterozigotnom stanju. Registrirana strukturna prilagodba. u međunarodnoj bazi podataka IARC [17].

Za molekularno genetičku analizu tumora bili su dostupni samo uzorci operativnog materijala meduloblastoma. U istraživanju DNA izolirane iz sekcija parafinskih blokova tumora metodom izravnog sekvenciranja, otkrivena je alelna neravnoteža (gubitak heterozigotnosti) u sedmom lokusu egzona gena TP53 s gubitkom alela divljeg tipa koji rezultira.

Lee - Fraumeni sindrom: što je to

Zbog nasljeđivanja karakteristika tkivnog odgovora na transformaciju tumora, s tim sindromom, tumori se pojavljuju u dobi od 20-30 godina.

Tumori se uglavnom javljaju u prsima, kostima ili mekim tkivima. Primarne formacije tumora također se mogu pojaviti u živčanom sustavu, nadbubrežnim žlijezdama, krvi, itd. Polovica osoba koje pate od ovog sindroma razvijaju onkološke bolesti do 30 godina, mnogi ljudi obolijevaju od istog tipa raka više nego jednom, iako se podvrgavaju liječenju.

Li-Fraumeni sindrom povećava rizik od raka patologije kod mladih ljudi, sumnja se da se rak javlja u nekoliko članova obitelji u ranoj dobi.

Klinički se dijagnosticira za:

• dijagnoza sarkoma u dobi od 45 godina;
• prisutnost bliskog srodnika raka u dobi od 45 godina;
• prisustvo srodnika sa sarkomom u bilo kojoj dobi.

Odakle dolazi Lee-Fraumeni sindrom

Temelj Lee-Fraumeni sindroma je nasljeđivanje patološkog gena p53, koji uzrokuje tumorske transformacije u 80% slučajeva. Predstavlja kontrolnu točku za staničnu diobu i naziva se tumorski supresorski gen.

Tijekom normalnog rada ovog gena proizvodi se poseban protein koji uzrokuje da mutirane stanice umru prije smrti. Dakle, oni nemaju vremena dati nasljednike.

Gen p53 može mutirati pod utjecajem različitih čimbenika, a te se mutacije mogu prenijeti na djecu. Tada se ističe nasljedni oblik bolesti. Ako se gen mutira spontano, pojavljuje se ne-nasljedni oblik Lee-Fraumeni sindroma.

Kako bi se provjerila disfunkcija ovog gena, provodi se specifična dijagnostika gena p53 u bolesnika i članova njegove obitelji. Ako se identificira mutacija, svi će se nadzirati i redovito testirati u svrhu rane dijagnoze malignih tumora kako bi se pravovremeno otkrilo prisustvo raka.

Ova vrsta dijagnoze je ključna u liječenju postojećeg raka. Na primjer, kod raka dojke kod pacijenata s ovim sindromom, ozračivanje dojke se ne provodi zbog velikog rizika od provokacije drugih tumora. Takvim se ženama pokazuje potpuno uklanjanje.

Srećom, Lee-Fraumeni sindrom je rijedak. Danas se aktivno razvijaju metode za njegovu ranu dijagnozu.

Biologija i medicina

Li-frakcijski sindrom (LFS)

Li-Fraumentov sindrom rijetkih bolesti (Li-Fraument) nasljeđuje se kao autosomno dominantna osobina i karakterizira ga visoka učestalost različitih tipova tumora. Sindrom prati rana smrtnost. Studija obitelji sklonih Lee Fraument sindromu otkrila je mutacije koje su mapirane u genu p53 u kodonima 245-258 (Levine A.J., Momand J.M., ea, 1991, Srivastava S., Zou Z., ea, 1990).

Li-Fraumeni sindrom uzrokovan generativnim mutacijama tumor supresorskog gena TP53, očituje se povećanom učestalošću sarkoma mekih tkiva i drugih malignih tumora, uključujući rak dojke, osteogeni sarkom, tumore mozga, leukemije i karcinom nadbubrežne žlijezde.

Li-Fraumeni sindrom i rak

Li-Fraumeni sindrom je genetska bolest uzrokovana nasljednom mutacijom gena osjetljivosti na rak. Osobe sa sindromom imaju povećan rizik od određenih vrsta raka, često u mlađoj dobi nego što se obično opaža u općoj populaciji.

opis

Lee-Fraumeni sindrom prvi su opisali dr. Frederick Lee i dr. Joseph Fraumeni 1969. godine. Ona je uzrokovana mutacijama u genu TP53 koje se nalaze na kromosomu 17. Tipovi mutacija koji uzrokuju sindrom poznati su kao nasljedne mutacije i stoga se mogu naslijediti ili prenijeti s roditelja na dijete.

Rizik od raka

Gen TP53 je tumorski supresorski gen. Kada osoba naslijedi mutaciju u ovoj vrsti gena od jednog od njegovih roditelja, postoji rizik od razvoja određenih vrsta raka. Najčešće vrste raka povezane sa sindromom su sarkomi ili tumori koji se javljaju u vezivnom tkivu, kao što su kosti ili hrskavice. Muškarci i žene također mogu biti izloženi riziku od leukemije, melanoma, debelog crijeva, gušterače i raka mozga. Mogu se razviti i tumori nadbubrežnih kortikoida koji se razvijaju na vanjskoj površini nadbubrežnih žlijezda. Ove vrste raka često se nalaze u ranijoj dobi nego što se obično opaža u općoj populaciji, često i do 45 godina. Neki ljudi mogu razviti određene vrste raka, kao što su tumori mozga, sarkomi ili tumori nadbubrežne žlijezde u djetinjstvu. Osim toga, ljudi s mutacijom u genu TP53 imaju veći rizik od više primarnih karcinoma. Na primjer, osoba sa sindromom koji u mladoj dobi razvija sarkom i preživi ima povećan rizik od drugog ili moguće trećeg tipa raka.

Genetsko savjetovanje i testiranje

Genetičko testiranje mutacija u genu TP53 obično se provodi na uzorku krvi od rođaka u obitelji koji je u ranoj dobi imao jedan od tipova raka povezanih sa sindromom. Jedan od najučinkovitijih načina za provjeru mutacija u genu TP53 je sekvenciranje - proces kojim se uspoređuju kemijske komponente pacijentove DNA pomoću DNA testa s testnom makromolekulom, koja je, kao što je poznato, normalna. Ako se cijeli DNA kod TP53 gena sekvencira, smatra se da se većina (98%) (mutacija) koje su odgovorne za Lee-Fraumeni sindrom može identificirati. Međutim, budući da je proces sekvenciranja složen i često prilično dugotrajan, on se ne izvodi uvijek za svakog pacijenta. Često se analiziraju samo specifična područja gena TP53, gdje je sindrom najvjerojatnije povezan sa sindromom. Trajanje dobivanja rezultata ovisi o stupnju testiranja i korištenom laboratoriju. Zbog činjenice da se neke vrste raka povezane sa sindromom mogu pojaviti u vrlo mladoj dobi, logično je pitati je li genetsko testiranje potrebno provoditi za djecu s povećanim rizikom. U pravilu se genetsko testiranje ne nudi nikome mlađem od 18 godina.

Važno je razumjeti različite kategorije rezultata koje su povezane s genetskim testiranjem mutacija u genu TP53. Pozitivan rezultat ukazuje na prisutnost genetske mutacije, za koju se zna da je povezana s povećanim rizikom od razvoja vrsta raka povezanih sa sindromom. Jednom kada je takva mutacija otkrivena u osobi, moguće je provjeriti rodbinu te osobe, kao što je djeca, zbog prisutnosti ili odsutnosti ove određene mutacije. Pojedinci koji imaju mutaciju u genu TP53 imaju 50% šanse da prenesu ovu mutaciju svojoj djeci. Čak i ako pacijent ima mutaciju u genu TP53, to ne znači da će on ili ona definitivno primiti jednu od vrsta raka povezanu sa sindromom. Međutim, rizik za one koji imaju mutaciju mnogo je veći od rizika opće populacije. Vjerojatnost da će osoba razviti rak ako ima mutaciju osjetljivosti na rak, kao što je TP53, naziva se penetracija.

Neoplazma neizvjesne ili nepoznate prirode, neodređena

Smjer ICD-10: D48.9

Sadržaj

Definicija i opće informacije [uredi]

Rijetki je sindrom predispozicije za razvoj malignih tumora različitih lokalizacija. Karakteriziraju ga višestruki primarni karcinomi ranog početka, kao što su rak dojke i mekih tkiva, koštani sarkomi, tumori mozga i karcinom nadbubrežne žlijezde.

Naslijeđena autosomno dominantna. Procjenjuje se da je učestalost patoloških mutacija TP53 u fetusu između 1 / 10,000-1 / 25000 u Velikoj Britaniji i 1/20000 u SAD-u.

Etiologija i patogeneza [uredi]

Li-Fraumeni sindrom uzrokovan je mutacijama u genu za supresor tumora TP53 (17p13.1) u oko 80% obitelji s klasičnom slikom sindroma. Ovaj gen kodira stanični tumorski protein-antigen p53, koji je uključen u mnoge stanične procese, kao što je popravak DNA, zaustavljanje rasta i apoptoza. Do sada nije otkriven drugi gen koji uzrokuje ovu patologiju. Međutim, postoji veliko zanimanje za traženje genetskih modifikatora kliničkog sindroma. Čini se da su pojedinci koji imaju mutacije TP53, ili kratke telomere ili specifični nukleotidni polimorfizam gena MDM2, izloženi riziku razvoja raka u mlađoj dobi.

Kliničke manifestacije [uredi]

Rizik od razvoja karcinoma tijekom cijelog života je oko 70% u muškaraca i gotovo 100% u žena do dobi od 70 godina. Rizik od raka u djece je 12-20%. Glavne opcije za maligne novotvorine uključuju rak dojke s početkom početka, kortikalni adrenokarcinom, sarkom mekog tkiva i kosti (uključujući rabdomiosarkom i osteosarkom) i tumore mozga (karcinom žilnog pleksusa, astrocitoma, medulloblastoma i glioblastoma). Drugi uobičajeni oblici raka uključuju leukemiju i tumore gastrointestinalnog trakta (želudac, debelo crijevo), kao i rak jajnika i pluća (bronhoalveolarni rak). Rizik kasnijeg razvoja sekundarnih tumora u bolesnika s ovom patologijom je 50% viši nego u populaciji.

Neoplazma neizvjesne ili nepoznate prirode, neodređena: Dijagnoza [uredi]

Klinički kriteriji za klasični Li-Fraumeni sindrom: (1) sarkom u bolesnika mlađih od 45 godina, (2) najbliži srodnik s bilo kojim rakom s anamnezom mlađom od 45 godina, i (3) prisutnost rođaka prvog i drugog stupnja odnos s bilo kojim rakom u povijesti mlađim od 45 godina ili sarkomom u bilo kojoj dobi.

Kumografski kriteriji za testiranje TP53 su također široko korišteni: (1) pojedinac s tumorima koji pripadaju spektru tumora Li-Fraumeni sindroma mlađih od 46 godina i barem jedan rođak prvog ili drugog stupnja srodnosti s tumorskim sindromom Li-sindroma. Fraumeni mlađi od 56 godina ili s nekoliko tumora; ili (2) pacijenta s višestrukim tumorima (s iznimkom nekoliko tumora dojke), od kojih se 2 odnose na spektar tumora Li-Fraumeni sindroma, od kojih se prvi pojavio prije dobi od 46 godina; ili (3) pacijenta s kortikalnim adrenokarcinomom ili karcinomom vaskularnog pleksusa, bez obzira na obiteljsku povijest.

Oni koji ispunjavaju Chompret kriterije za Li-Fraumeni sindrom trebaju biti testirani na mutaciju TP53.

Prenatalna dijagnoza je moguća u obiteljima s poznatom poviješću mutacija koje uzrokuju bolesti.

Diferencijalna dijagnoza [uredi]

Diferencijalna dijagnoza uključuje nasljedni rak dojke i jajnika, sindrom ustavne neusklađenosti.

Neoplazma neizvjesne ili nepoznate prirode, nespecificirana: Tretman [uredi]

Bolesnici s rakom dojke češće imaju mastektomiju nego lumpectomy. Terapija za druge vrste raka obično slijedi standardne protokole liječenja, osim potrebe da se minimizira uporaba terapije zračenjem. Preventivna mastektomija može se ponuditi ženama s poznatom mutacijom TP53. Preporuke nosiocima mutacija TP53 uključuju provedbu godišnjih liječničkih pregleda, godišnji probir dojki od dobi od 20 do 25 godina pomoću MR i mamografije. Probir za rak debelog crijeva također se provodi u dobi od 25 godina.

Prognoza ovisi o vrsti i težini neoplazme.

Prevencija [uredi]

Preporučuje se obavijestiti pacijente i članove njihovih obitelji o rizicima razvoja raka, probira i genetskog testiranja. Oko 7-20% TP53 mutacija procjenjuje se kao de novo mutacije.

Ostalo [uredi]

Linčov sindrom, koji se često naziva nasljednim neosjetljivim rakom debelog crijeva, nasljedna je bolest koja povećava rizik od razvoja mnogih vrsta raka, posebice raka debelog crijeva i rektuma, koji se nazivaju kolorektalni rak. Osobe s sindromom linča također imaju povećan rizik od razvoja raka želuca, tankog crijeva, jetre, kanala žučnog mjehura, gornjeg urinarnog trakta, mozga i kože. Osim toga, žene s Lynchovim sindromom imaju visok rizik od razvoja raka jajnika i endometrija.

Oko 3 do 5 posto slučajeva raka debelog crijeva uzrokovano je Lynchovim sindromom.

Lynch sindrom se nasljeđuje autosomno dominantno.

Mutacije u genima MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 ili EPCAM povećavaju rizik od razvoja Lynchovog sindroma. Geni MLH1, MSH2, MSH6 i PMS2 su uključeni u eliminaciju grešaka replikacije DNA. Mutacije u EPCAM genu također dovode do poremećaja popravka DNA, iako sam gen nije uključen u taj proces. EPCAM gen nalazi se pored gena MSH2 na kromosomu 2, određene mutacije gena EPCAM uzrokuju da se gen MSH2 inaktivira, prekidajući proces popravka.